Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse

DNA修复 化疗 癌症研究 DNA错配修复 突变 内科学 生物 突变 医学 遗传学 基因
作者
Fan Yang,Samuel W. Brady,Chao Tang,Huiying Sun,Lijuan Du,Malwine Barz,Xiaotu Ma,Yao Chen,Houshun Fang,Xiaomeng Li,Pandurang Kolekar,Omkar Pathak,Jiaoyang Cai,Lixia Ding,Tianyi Wang,Arend von Stackelberg,Shuhong Shen,Cornelia Eckert,Jeffery M. Klco,Hongzhuan Chen,Cai‐Wen Duan,Yu Liu,Hui Li,Benshang Li,Renate Kirschner‐Schwabe,Jinghui Zhang,Bin‐Bing S. Zhou
出处
期刊:Nature cancer [Springer Nature]
卷期号:2 (8): 819-834 被引量:34
标识
DOI:10.1038/s43018-021-00230-8
摘要

Chemotherapy is a standard treatment for pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL), which sometimes relapses with chemoresistant features. However, whether acquired drug-resistance mutations in relapsed ALL pre-exist or are induced by treatment remains unknown. Here we provide direct evidence of a specific mechanism by which chemotherapy induces drug-resistance-associated mutations leading to relapse. Using genomic and functional analysis of relapsed ALL we show that thiopurine treatment in mismatch repair (MMR)-deficient leukemias induces hotspot TP53 R248Q mutations through a specific mutational signature (thio-dMMR). Clonal evolution analysis reveals sequential MMR inactivation followed by TP53 mutation in some patients with ALL. Acquired TP53 R248Q mutations are associated with on-treatment relapse, poor treatment response and resistance to multiple chemotherapeutic agents, which could be reversed by pharmacological p53 reactivation. Our findings indicate that TP53 R248Q in relapsed ALL originates through synergistic mutagenesis from thiopurine treatment and MMR deficiency and suggest strategies to prevent or treat TP53-mutant relapse. Zhou and colleagues demonstrate that thiopurine chemotherapy in mismatch repair-deficient ALL cells leads to R248Q TP53 mutations and clonal selection that favors on-treatment ALL relapse and chemoresistance.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
华仔应助失眠的蓝采纳,获得10
2秒前
鱼香肉丝完成签到,获得积分10
2秒前
852应助Chenqzl采纳,获得10
2秒前
3秒前
小蒋发布了新的文献求助10
5秒前
5秒前
斯文的妙海完成签到 ,获得积分10
8秒前
9秒前
kkkkkk完成签到,获得积分20
10秒前
顾北发布了新的文献求助10
10秒前
13秒前
13秒前
13秒前
唐思远发布了新的文献求助30
14秒前
14秒前
一三完成签到 ,获得积分10
15秒前
16秒前
机智傀斗完成签到,获得积分10
17秒前
18秒前
18秒前
19秒前
活泼花生完成签到,获得积分10
20秒前
20秒前
kkkkkk发布了新的文献求助10
21秒前
科研通AI2S应助斐红采纳,获得10
21秒前
22秒前
22秒前
24秒前
24秒前
姜生在树上完成签到 ,获得积分10
25秒前
陈梦鼠发布了新的文献求助10
26秒前
27秒前
28秒前
zzj发布了新的文献求助10
29秒前
pedrooooo发布了新的文献求助10
30秒前
31秒前
w1b完成签到,获得积分10
31秒前
失眠的蓝发布了新的文献求助10
31秒前
伊麦香城发布了新的文献求助10
32秒前
醋醋发布了新的文献求助10
32秒前
高分求助中
Sustainability in Tides Chemistry 2800
The Young builders of New china : the visit of the delegation of the WFDY to the Chinese People's Republic 1000
Rechtsphilosophie 1000
Bayesian Models of Cognition:Reverse Engineering the Mind 888
Le dégorgement réflexe des Acridiens 800
Defense against predation 800
Very-high-order BVD Schemes Using β-variable THINC Method 568
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3136281
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2787312
关于积分的说明 7780922
捐赠科研通 2443313
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1299106
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 625325
版权声明 600905