Frameshift variants in the C-terminal of CTNNB1 cause familial exudative vitreoretinopathy by AXIN1-mediated ubiquitin-proteasome degradation condensation

移码突变 磷酸化 泛素 Wnt信号通路 蛋白酶体 信号转导 连环素 发病机制 细胞生物学 突变 连环蛋白 生物 化学 遗传学 基因 免疫学
作者
Yining Liu,Yang Mu,Fan Liu,Yanli He,Erfu Dai,Min Liu,Lei Jiang,Zhenglin Yang,Shujin Li
出处
期刊:International Journal of Biological Macromolecules [Elsevier]
卷期号:258: 128570-128570 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.ijbiomac.2023.128570
摘要

The β-catenin has two intrinsically disordered regions in both C- and N-terminal domains that trigger the formation of phase-separated condensates. Variants in its C-terminus are associated with familial exudative vitreoretinopathy (FEVR), yet the pathogenesis and the role of these variants in inducing abnormal condensates, are unclear. In this study, we identified a novel heterozygous frameshift variant, c.2104-2105insCC (p.Gln703ProfsTer33), in CTNNB1 from a FEVR-affected family. This variant encodes an unstable truncated protein that was unable to activate Wnt signal transduction, which could be rescued by the inhibition of proteasome or phosphorylation. Further functional experiments revealed the propensity of the Gln703ProfsTer33 variant to form cytoplasmic condensates, exhibiting a lower turnover rate after fluorescent bleaching due to enhanced interaction with AXIN1. LiCl, which specifically blocks GSK3β-mediated phosphorylation, restored signal transduction, cell proliferation, and junctional integrity in primary human retinal microvascular endothelial cells over-expressed with Gln703ProfsTer33. Finally, experiments on two reported FEVR-associated mutations in the C-terminal domain of β-catenin exhibited several functional defects similar to the Gln703ProfsTer33. Together, our findings unravel that the C-terminal region of β-catenin is pivotal for the regulation of AXIN1/β-catenin interaction, acting as a switch to mediate nucleic and cytosolic condensates formation that is implicated in the pathogenesis of FEVR.
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