Development of an Imidazopyridazine-Based MNK1/2 Inhibitor for the Treatment of Lymphoma

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作者
Xinrui Yuan,Dezhong Guan,Chao Chen,Shi Guo,Hanshu Wu,Hong Bu,Chao‐Yie Yang,Mian Wang,Jinpei Zhou,Huibin Zhang
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (7): 5437-5457 被引量:4
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c02008
摘要

The mitogen-activated protein kinase-interacting protein kinases (MNKs) are the only kinases known to phosphorylate eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) at Ser209, which plays a significant role in cap-dependent translation. Dysregulation of the MNK/eIF4E axis has been found in various solid tumors and hematological malignancies, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Herein, structure–activity relationship studies and docking models determined that 20j exhibits excellent MNK1/2 inhibitory activity, stability, and hERG safety. 20j exhibits strong and broad antiproliferative activity against different cancer cell lines, especially GCB-DLBCL DOHH2. 20j suppresses the phosphorylation of eIF4E in Hela cells (IC50 = 90.5 nM) and downregulates the phosphorylation of eIF4E and 4E-BP1 in A549 cells. In vivo studies first revealed that ibrutinib enhances the antitumor effect of 20j without side effects in a DOHH2 xenograft model. This study provided a solid foundation for the future development of a MNK inhibitor for GCB-DLBCL treatment.
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