An efficient C-glycoside production platform enabled by rationally tuning the chemoselectivity of glycosyltransferases

化学选择性 糖基转移酶 生产(经济) 计算生物学 计算机科学 化学 生物化学 生物 基因 催化作用 宏观经济学 经济
作者
Min Li,Yang Zhou,Zexing Wen,Qiao Ni,Zi-Qin Zhou,Yiling Liu,Qiang Zhou,Zongchao Jia,Bin Guo,Yuanhong Ma,Bo Chen,Zhimin Zhang,Jian‐bo Wang
出处
期刊:Nature Communications [Nature Portfolio]
卷期号:15 (1) 被引量:2
标识
DOI:10.1038/s41467-024-53209-1
摘要

Despite the broad potential applications of C-glycosides, facile synthetic methods remain scarce. Transforming glycosyltransferases with promiscuous or natural O-specific chemoselectivity to C-glycosyltransferases is challenging. Here, we employ rational directed evolution of the glycosyltransferase MiCGT to generate MiCGT-QDP and MiCGT-ATD mutants which either enhance C-glycosylation or switch to O-glycosylation, respectively. Structural analysis and computational simulations reveal that substrate binding mode govern C-/O-glycosylation selectivity. Notably, directed evolution and mechanism analysis pinpoint the crucial residues dictating the binding mode, enabling the rational design of four enzymes with superior non-inherent chemoselectivity, despite limited sequence homology. Moreover, our best mutants undergo testing with 34 substrates, demonstrating superb chemoselectivities, regioselectivities, and activities. Remarkably, three C-glycosides and an O-glycoside are produced on a gram scale, demonstrating practical utility. This work establishes a highly selective platform for diverse glycosides, and offers a practical strategy for creating various types of glycosylation platforms to access pharmaceutically and medicinally interesting products.
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