Comparative Studies of the Enhancing Effects of Cyclodextrins on the Solubility and Oral Bioavailability of Tacrolimus in Rats

生物利用度 化学 溶解度 环糊精 他克莫司 口服 β-环糊精 胶囊 药理学 吸收(声学) 溶解 药代动力学 色谱法 有机化学 医学 材料科学 移植 内科学 复合材料 生物 植物
作者
Hisatomi Arima,Kiyokazu Yunomae,Kouzou Miyake,Tetsumi Irie,Fumitoshi Hirayama,Kaneto Uekama
出处
期刊:Journal of Pharmaceutical Sciences [Elsevier]
卷期号:90 (6): 690-701 被引量:112
标识
DOI:10.1002/jps.1025
摘要

The enhancing effects of cyclodextrins (CyDs) on the solubility, the dissolution rate, and the bioavailability of tacrolimus after oral administration to rats were examined and compared with those after administration of a PROGRAF capsule containing the solid dispersion formulation of tacrolimus. Here we used natural CyDs and the hydrophilic beta-CyD derivatives; that is, randomly methylated-beta-cyclodextrin (RM-beta-CyD), heptakis(2,6-di-O-methyl)-beta-cyclodextrin (DM-beta-CyD), 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CyD), and sulfobutyl ether beta-cyclodextrins (SBE-beta-CyDs). Of the natural CyDs, the solubility of tacrolimus increased in the addition of beta-CyD, indicating that the cavity of beta-CyD comfortably fits the drug. Of the beta-CyD derivatives, DM-beta-CyD had the greatest solubilizing activity and gave the A(p) type phase solubility curve as defined by Higuchi and Connors, suggesting the formation of higher-order complexes. The result of van't Hoff plot suggests that the enthalpy is dominant for the complexation of tacrolimus with DM-beta-CyD. The dissolution rate of tacrolimus was markedly augmented by the complexation with DM-beta-CyD, reflecting its solubilizing activity. An in vivo study revealed that DM-beta-CyD increased the bioavailability of tacrolimus with low variability in the absorption after oral administration of the tacrolimus suspension to rats. The present results suggest that DM-beta-CyD is particularly useful in designing oral preparations of tacrolimus with an enhanced bioavailability and a reduced variability in absorption.

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