Tolcapone Derivative (Tol-D) Inhibits Aβ42 Fibrillogenesis and Ameliorates Aβ42-Induced Cytotoxicity and Cognitive Impairment

纤维发生 化学 细胞毒性 药理学 体内 IC50型 体外 生物化学 医学 生物 生物技术
作者
Beibei Chen,Chenye Mou,Fang-Yan Guo,Quancheng Sun,Lili Qu,Li Li,Wei Cui,Fuping Lu,Cheng-Hua Jin,Fufeng Liu
出处
期刊:ACS Chemical Neuroscience [American Chemical Society]
卷期号:13 (5): 638-647 被引量:1
标识
DOI:10.1021/acschemneuro.1c00771
摘要

Abnormal aggregation and subsequent fibrillogenesis of amyloid-β protein (Aβ) can cause Alzheimer's disease (AD). Thus, the discovery of effective drugs that inhibit Aβ fibrillogenesis in the brain is important for the treatment of AD. Our previous study has proven that tolcapone inhibits Aβ fibrillogenesis and alleviates its cytotoxicity based on systematic in vitro and in vivo experiments. However, the severe hepatotoxicity of tolcapone seriously limits its further potential application in the treatment of AD. Herein, an inhibitory effect of a low-toxicity tolcapone derivative (Tol-D) on Aβ fibrillogenesis was explored. Based on the thioflavin T fluorescence data, Tol-D inhibited Aβ fibrillogenesis, and the inhibitory capacity increased with the increase of its concentrations with an IC50 of ∼8.99 μM. The results of cytotoxicity showed that Tol-D greatly reduced the cytotoxicity induced by Aβ42 fibrillogenesis. Moreover, Tol-D significantly alleviated Aβ deposits and extended the lifespan of nematodes in transgenic Caenorhabditis elegans models. Finally, Tol-D significantly relieved Aβ-induced cognitive dysfunction in mice experiments. Overall, the above experimental results indicated that Tol-D is a novel candidate therapeutic compound for the treatment of AD.
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