Circular EZH2-encoded EZH2-92aa mediates immune evasion in glioblastoma via inhibition of surface NKG2D ligands

NKG2D公司 癌症研究 生物 EZH2型 免疫系统 基因敲除 分子生物学 免疫学 细胞培养 细胞毒性T细胞 体外 基因 基因表达 遗传学 生物化学
作者
Jian Zhong,Xuesong Yang,Junju Chen,Kejun He,Xinya Gao,Xujia Wu,Maolei Zhang,Huangkai Zhou,Feizhe Xiao,Lele An,Xiuxing Wang,Yu Shi,Nu Zhang
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:13 (1) 被引量:40
标识
DOI:10.1038/s41467-022-32311-2
摘要

Abstract Glioblastoma (GBM) is a highly aggressive primary brain tumour and is resistant to nearly all available treatments, including natural killer (NK) cell immunotherapy. However, the factors mediating NK cell evasion in GBM remain largely unclear. Here, we report that EZH2-92aa, a protein encoded by circular EZH2, is overexpressed in GBM and induces the immune evasion of GBM stem cells (GSCs) from NK cells. Positively regulated by DEAD-box helicase 3 (DDX3), EZH2-92aa directly binds the major histocompatibility complex class I polypeptide-related sequence A/B (MICA/B) promoters and represses their transcription; it also indirectly represses UL16-binding protein (ULBP) transcription by stabilizing EZH2. The downregulation of NK group 2D ligands (NKG2DLs, including MICA/B and ULBPs) in GSCs mediates NK cell resistance. Moreover, stable EZH2-92aa knockdown enhances NK cell-mediated GSC eradication in vitro and in vivo and synergizes with anti-PD1 therapy. Our results highlight the immunosuppressive function of EZH2-92aa in inhibiting the NK cell response in GBM and the clinical potential of targeting EZH2-92aa for NK-cell-directed immune therapy.
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