Up-regulation of heme oxygenase-1 by celastrol alleviates oxidative stress and vascular calcification in chronic kidney disease

钙化 血红素加氧酶 氧化应激 血管平滑肌 基因敲除 化学 血红素 活性氧 内科学 内分泌学 医学 生物化学 细胞凋亡 平滑肌
作者
Xiulin Yang,An Chen,Qingchun Liang,Qianqian Dong,Mingwei Fu,Xiaoyu Liu,Sheng Wang,Yining Li,Yuanzhi Ye,Zirong Lan,Jing‐Song Ou,Lihe Lu,Jianyun Yan
出处
期刊:Free Radical Biology and Medicine [Elsevier]
卷期号:172: 530-540 被引量:32
标识
DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.020
摘要

Vascular calcification is very commonly observed in patients with chronic kidney disease (CKD), but there is no efficient therapy available. Oxidative stress plays critical roles in the progression of vascular calcification. Celastrol (Cel), a natural constituent derived from Chinese herbals, exhibits anti-oxidative stress activity. Here, we investigated the effect of celastrol on vascular calcification using vascular smooth muscle cells (VSMCs), arterial rings and CKD rats. Alizarin red staining and gene expression analysis showed that Cel dose-dependently inhibited rat VSMC calcification and osteogenic differentiation. Similarly, ex vivo study revealed that Cel inhibited calcification of rat and human arterial rings. In addition, micro-computed tomography, alizarin red staining and calcium content analysis confirmed that Cel inhibited aortic calcification in CKD rats. Interestingly, Cel treatment increased the mRNA and protein levels of heme oxygenase-1 (HMOX-1), and reduced the levels of reactive oxygen species (ROS) in VSMCs. Furthermore, both pharmacological inhibition of HMOX-1 and knockdown of HMOX-1 by siRNA independently counteracted the inhibitory effect of Cel on vascular calcification. Moreover, knockdown of HMOX-1 prevented Cel treatment-mediated reduction in ROS levels. Finally, Cel treatment reduced Vitamin D3-induced aortic calcification in mice and this effect was blocked by HMOX-1 inhibitor ZnPP9. Collectively, our results suggest that up-regulation of HMOX-1 is required for the inhibitory effect of Cel on vascular calcification. Modulation of HMOX-1 may provide a novel strategy for the treatment of vascular calcification in CKD.
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