Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 5-Amino-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide Derivatives as Novel and Potential MEK/RAF Complex Inhibitors Based on the “Clamp” Strategy

化学 克拉斯 咪唑 激酶 IC50型 立体化学 体外 癌症研究 药理学 生物化学 突变 生物 基因
作者
Peng Wang,Yong Yuan,Tao Yang,Yurong Zou,Minghai Tang,Ziyan Ma,Weichen Bo,Songhui Qin,Yong Chen,Tao Guo,Zhixing Guo,Jianhong Yang,Mingli Xiang,Lijuan Chen
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (17): 15246-15267
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c00860
摘要

Herein, we described the rational drug design and synthesis of a series of 5-amino-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide derivatives that inhibit MEK and RAF kinases. The detailed screening cascades revealed that 16b was a preferred compound, which might act like a "clamp" to stabilize the MEK/RAF complex, thereby effectively inhibiting MEK1, BRAF, and BRAFV600E with IC50 values of 28, 3, and 3 nM, respectively. 16b possessed an excellent selectivity over other 312 human-related kinases at 1 μM. In vitro, 16b showed potent antiproliferative activities against MIA PaCa-2 (G12C KRAS), HCT116 (G13D KRAS), and C26 (G12D KRAS) cells with IC50 values of 0.011, 0.079, and 0.096 μM, respectively. CoIP experiments demonstrated that 16b could induce MEK/RAF complex formation. Most importantly, in the C26 syngeneic colorectal and HCT116 mice xenograft tumor models, 16b demonstrated tumor growth inhibition of 70 and 93%, respectively, suggesting that 16b may be a promising MEK/RAF complex inhibitor and worthy of further development.
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