Hepatocyte CYR61 polarizes profibrotic macrophages to orchestrate NASH fibrosis

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作者
Meghan Mooring,Grace A. Yeung,Panu K. Luukkonen,Silvia Liu,Muhammad Waqas Akbar,Gary J. Zhang,Oluwashanu Balogun,Xuemei Yu,Rigen Mo,Kari Nejak‐Bowen,Masha V. Poyurovsky,Carmen J. Booth,Liza Konnikova,Gerald I. Shulman,Dean Yimlamai
出处
期刊:Science Translational Medicine [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:15 (715) 被引量:4
标识
DOI:10.1126/scitranslmed.ade3157
摘要

Obesity is increasing worldwide and leads to a multitude of metabolic diseases, including cardiovascular disease, type 2 diabetes, nonalcoholic fatty liver disease, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Cysteine-rich angiogenic inducer 61 (CYR61) is associated with the progression of NASH, but it has been described to have anti- and proinflammatory properties. We sought to examine the role of liver CYR61 in NASH progression. CYR61 liver-specific knockout mice on a NASH diet showed improved glucose tolerance, decreased liver inflammation, and reduced fibrosis. CYR61 polarized infiltrating monocytes promoting a proinflammatory/profibrotic phenotype through an IRAK4/SYK/NF-κB signaling cascade. In vitro, CYR61 activated a profibrotic program, including PDGFa/PDGFb expression in macrophages, in an IRAK4/SYK/NF-κB–dependent manner. Furthermore, targeted-antibody blockade reduced CYR61-driven signaling in macrophages in vitro and in vivo, reducing fibrotic development. This study demonstrates that CYR61 is a key driver of liver inflammation and fibrosis in NASH.
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