Structural Insights into Protein-Inhibitor Interactions in Human Tryptophan Dioxygenase

化学 吲哚试验 药效团 色氨酸 吲哚胺2,3-双加氧酶 活动站点 双加氧酶 犬尿氨酸 立体化学 结构-活动关系 结合位点 非竞争性抑制 生物化学 计算生物学 氨基酸 体外 生物
作者
Zachary Geeraerts,Izumi Ishigami,Ariel Lewis-Ballester,Khoa Pham,Arina Kozlova,Caroline Mathieu,Raphaël Frédérick,Syun‐Ru Yeh
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (16): 14543-14552
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01360
摘要

Human tryptophan dioxygenase (TDO) and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) are two important targets in cancer immunotherapy. Extensive research has led to a large number of potent IDO inhibitors; in addition, 52 structures of IDO in complex with inhibitors with a wide array of chemical scaffolds have been documented. In contrast, progress in the development of TDO inhibitors has been limited. Only four structures of TDO in complex with competitive inhibitors that compete with the substrate L-tryptophan for binding to the active site have been reported to date. Here we systematically evaluated the structures of TDO in complex with competitive inhibitors with three types of pharmacophores, imidazo-isoindole, indole-tetrazole, and indole-benzotriazole. The comparative assessment of the protein-inhibitor interactions sheds new light into the structure-based design of enzyme-selective inhibitors.
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