Autophagy promotes cell survival by maintaining NAD levels

自噬 生物 NAD+激酶 细胞生物学 西妥因1 程序性细胞死亡 线粒体 细胞内 锡尔图因 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 粒体自噬 生物化学 细胞凋亡 下调和上调 基因
作者
Tetsushi Kataura,Lucia Sedlackova,Elsje G. Otten,Ruchika Kumari,David Shapira,Filippo Scialò,Rhoda Stefanatos,Kei‐ichi Ishikawa,George Kelly,Elena Seranova,Congxin Sun,Dorothea Maetzel,Niall S. Kenneth,Sergey Trushin,Tong Zhang,Eugenia Trushina,Charles C. Bascom,Ryan Tasseff,Robert J. Isfort,John E. Oblong
出处
期刊:Developmental Cell [Elsevier BV]
卷期号:57 (22): 2584-2598.e11 被引量:63
标识
DOI:10.1016/j.devcel.2022.10.008
摘要

Autophagy is an essential catabolic process that promotes the clearance of surplus or damaged intracellular components. Loss of autophagy in age-related human pathologies contributes to tissue degeneration through a poorly understood mechanism. Here, we identify an evolutionarily conserved role of autophagy from yeast to humans in the preservation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) levels, which are critical for cell survival. In respiring mouse fibroblasts with autophagy deficiency, loss of mitochondrial quality control was found to trigger hyperactivation of stress responses mediated by NADases of PARP and Sirtuin families. Uncontrolled depletion of the NAD(H) pool by these enzymes ultimately contributed to mitochondrial membrane depolarization and cell death. Pharmacological and genetic interventions targeting several key elements of this cascade improved the survival of autophagy-deficient yeast, mouse fibroblasts, and human neurons. Our study provides a mechanistic link between autophagy and NAD metabolism and identifies targets for interventions in human diseases associated with autophagic, lysosomal, and mitochondrial dysfunction.
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