Discovery of Novel 2-Aminopyridine-Based and 2-Aminopyrimidine-Based Derivatives as Potent CDK/HDAC Dual Inhibitors for the Treatment of Refractory Solid Tumors and Hematological Malignancies

HDAC1型 化学 细胞周期蛋白依赖激酶 组蛋白脱乙酰基酶 CDK抑制剂 乙酰化 药理学 激酶 癌症研究 细胞凋亡 组蛋白 生物化学 生物 基因 细胞周期
作者
Abdusaid Saidahmatov,Jianan Li,Shihao Xu,Xiaobei Hu,Xiangqian Gao,Weijuan Kan,Lixin Gao,Jia Li,Yuqiang Shi,Sheng Li,Peipei Wang,Yubo Zhou,Xuewu Liang,Jia Li,Hong Liu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (17): 15220-15245
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c00837
摘要

Co-inhibition of histone deacetylase (HDAC) and cyclin-dependent kinase (CDK) synergizes to produce enhanced antitumor effects and potentially overcomes the drug resistance. In this work, we discovered a series of novel CDK9/HDACs dual inhibitors. Among them, compound 8e was identified to show potent CDK9 and HDAC1 inhibitory activities, with IC50 values at 88.4 and 168.9 nM, respectively, and exhibited antiproliferative capacities against hematological and solid tumor cells. Meanwhile, 8e showed high selectivity for CDK9 and HDAC1, remarkably induced MV-4–11 cell apoptosis and S cell cycle arrests. Furthermore, 8e possessed a significant antitumor potency with a T/C value of 29.98% in the MV-4–11 xenograft model. Interestingly, a potent FLT3/HDAC dual inhibitor 9e was also identified (FLT3/HDAC1/3 IC50 = 30.4/52.4/14.7 nM) and found to possess powerful apoptosis induction ability in MV-4–11 cell and potent antiproliferative capacities against FLT3 mutant-transformed BaF3 cells. Overall, our work provided valuable lead compounds for dual inhibitors with potent anticancer activity.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
Yimi发布了新的文献求助10
刚刚
所所应助Lucas采纳,获得10
刚刚
renovel完成签到,获得积分10
刚刚
虚拟的凝海完成签到,获得积分20
1秒前
熊二完成签到,获得积分10
1秒前
hhllhh发布了新的文献求助10
1秒前
2秒前
aaqw_8发布了新的文献求助50
2秒前
妍妍发布了新的文献求助10
3秒前
类囊体薄膜完成签到,获得积分10
3秒前
zz完成签到,获得积分20
3秒前
4秒前
小6s完成签到,获得积分10
5秒前
希望天下0贩的0应助lulu采纳,获得10
5秒前
浅蓝色候鸟完成签到 ,获得积分10
5秒前
月半发布了新的文献求助10
6秒前
7秒前
7秒前
含蓄的明雪应助wendydqw采纳,获得10
7秒前
Rosie完成签到,获得积分10
7秒前
zx完成签到,获得积分20
7秒前
Lucas应助LZY采纳,获得10
7秒前
zhangjianing发布了新的文献求助30
8秒前
害羞傲薇完成签到,获得积分10
8秒前
8秒前
大模型应助Lin采纳,获得10
8秒前
安静幻枫给keke的求助进行了留言
8秒前
8秒前
小知了完成签到,获得积分10
9秒前
CHO完成签到 ,获得积分10
10秒前
乐乐应助三金采纳,获得10
10秒前
11秒前
zzq发布了新的文献求助10
11秒前
追风少年应助zx采纳,获得10
11秒前
现实的书芹完成签到,获得积分10
12秒前
雪糕完成签到 ,获得积分10
12秒前
12秒前
妞妞发布了新的文献求助10
12秒前
HonglinGao发布了新的文献求助10
12秒前
13秒前
高分求助中
Evolution 10000
Sustainability in Tides Chemistry 2800
юрские динозавры восточного забайкалья 800
English Wealden Fossils 700
A new species of Coccus (Homoptera: Coccoidea) from Malawi 500
A new species of Velataspis (Hemiptera Coccoidea Diaspididae) from tea in Assam 500
Diagnostic immunohistochemistry : theranostic and genomic applications 6th Edition 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3155506
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2806610
关于积分的说明 7870084
捐赠科研通 2464969
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1312053
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 629847
版权声明 601892