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Macrophage-Derived Cathepsin S Remodels the Extracellular Matrix to Promote Liver Fibrogenesis

细胞外基质 巨噬细胞 组织蛋白酶 基质(化学分析) 化学 生物 细胞生物学 生物化学 体外 色谱法
作者
Tao Zuo,Qi Xie,Jinfang Liu,Jing Yang,Jiahui Shi,Degang Kong,Yin Wang,Zhenpeng Zhang,Huixia Gao,Daobing Zeng,Xinxin Wang,Tao Ping,Wei Wei,Jun Wang,Yuan Li,Qi Long,Chonghui Li,Lei Chang,Huimin Ning,Yanchang Li,Chun‐Ping Chu,Xinlan Ge,Jushan Wu,Guangming Li,Xuechuan Hong,Xiao Yang,Erhei Dai,Fuchu He,Junzhu Wu,Yuanyuan Ruan,Shichun Lu,Ping Xu
出处
期刊:Gastroenterology [Elsevier]
卷期号:165 (3): 746-761.e16 被引量:10
标识
DOI:10.1053/j.gastro.2023.05.039
摘要

Liver fibrosis is an intrinsic wound-healing response to chronic injury and the major cause of liver-related morbidity and mortality worldwide. However, no effective diagnostic or therapeutic strategies are available, owing to its poorly characterized molecular etiology. We aimed to elucidate the mechanisms underlying liver fibrogenesis.We performed a quantitative proteomic analysis of clinical fibrotic liver samples to identify dysregulated proteins. Further analyses were performed on the sera of 164 patients with liver fibrosis. Two fibrosis mouse models and several biochemical experiments were used to elucidate liver fibrogenesis.We identified cathepsin S (CTSS) up-regulation as a central node for extracellular matrix remodeling in the human fibrotic liver by proteomic screening. Increased serum CTSS levels efficiently predicted liver fibrosis, even at an early stage. Secreted CTSS cleaved collagen 18A1 at its C-terminus, releasing endostatin peptide, which directly bound to and activated hepatic stellate cells via integrin α5β1 signaling, whereas genetic ablation of Ctss remarkably suppressed liver fibrogenesis via endostatin reduction in vivo. Further studies identified macrophages as the main source of hepatic CTSS, and splenectomy effectively attenuated macrophage infiltration and CTSS expression in the fibrotic liver. Pharmacologic inhibition of CTSS ameliorated liver fibrosis progression in the mouse models.CTSS functions as a novel profibrotic factor by remodeling extracellular matrix proteins and may represent a promising target for the diagnosis and treatment of liver fibrosis.
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