Breviscapine protects against pathological cardiac hypertrophy by targeting FOXO3a-mitofusin-1 mediated mitochondrial fusion

线粒体融合 肌肉肥大 压力过载 心功能曲线 线粒体 细胞生物学 染色体易位 MFN2型 心力衰竭 心肌细胞 纤维化 化学 心肌肥大 下调和上调 内科学 医学 线粒体DNA 生物 生物化学 基因
作者
Xiaobing Lin,Ming-Zhou Fei,An-Xian Huang,Yang Liu,Ze-Jie Zeng,Wen Gao
出处
期刊:Free Radical Biology and Medicine [Elsevier]
卷期号:212: 477-492 被引量:2
标识
DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2024.01.007
摘要

Forkhead box O3a (FOXO3a)-mediated mitochondrial dysfunction plays a pivotal effect on cardiac hypertrophy and heart failure (HF). However, the role and underlying mechanisms of FOXO3a, regulated by breviscapine (BRE), on mitochondrial function in HF therapy remain unclear. This study reveals that BRE-induced nuclear translocation of FOXO3a facilitates mitofusin-1 (MFN-1)-dependent mitochondrial fusion in cardiac hypertrophy and HF. BRE effectively promotes cardiac function and ameliorates cardiac remodeling in pressure overload-induced mice. In addition, BRE mitigates phenylephrine (PE)-induced cardiac hypertrophy in cardiomyocytes and fibrosis remodeling in fibroblasts by inhibiting ROS production and promoting mitochondrial fusion, respectively. Transcriptomics analysis underscores the close association between the FOXO pathway and the protective effect of BRE against HF, with FOXO3a emerging as a potential target of BRE. BRE potentiates the nuclear translocation of FOXO3a by attenuating its phosphorylation, other than its acetylation in cardiac hypertrophy. Mechanistically, over-expression of FOXO3a significantly inhibits cardiac hypertrophy and mitochondrial injury by promoting MFN-1-mediated mitochondrial fusion. Furthermore, BRE demonstrates its ability to substantially curb cardiac hypertrophy, reduce mitochondrial ROS production, and enhance MFN-1-mediated mitochondrial fusion through a FOXO3a-dependent mechanism. In conclusion, nuclear FOXO3a translocation induced by BRE presents a successful therapeutic avenue for addressing cardiac hypertrophy and HF through promoting MFN-1-dependent mitochondrial fusion.
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