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HIF-1 directly induces TET3 expression to enhance 5-hmC density and induce erythroid gene expression in hypoxia

5-羟甲基胞嘧啶 红细胞生成 染色质免疫沉淀 生物 分子生物学 染色质 表观遗传学 下调和上调 造血 细胞生物学 基因表达调控 基因表达 基因 DNA甲基化 干细胞 生物化学 发起人 内科学 医学 贫血
作者
John Z. Cao,Hui Liu,Amittha Wickrema,Lucy A. Godley
出处
期刊:Blood Advances [American Society of Hematology]
卷期号:4 (13): 3053-3062 被引量:22
标识
DOI:10.1182/bloodadvances.2020001535
摘要

Abstract In mammalian cells, cytosines found within cytosine guanine dinucleotides can be methylated to 5-methylcytosine (5-mC) by DNA methyltransferases and further oxidized by the Ten-eleven translocation dioxygenase (TET) enzymes to 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC). We have previously shown that hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) with TET2 mutations have aberrant 5-hmC distribution and less erythroid differentiation potential. However, these experiments were performed under standard tissue culture conditions with 21% oxygen (O2), whereas HSPCs in human bone marrow reside in ∼1% O2. Therefore, to model human erythropoiesis more accurately, we compared 5-hmC distribution and gene expression in hypoxic vs normoxic conditions. Despite TET enzymes having limited O2 as a substrate in hypoxia, 5-hmC peaks were more numerous and pronounced than in normoxia. Among the TET genes, TET3 was upregulated specifically in hypoxia. We identified 2 HIF-1 binding sites in TET3 by chromatin immunoprecipitation of HIF-1α followed by sequencing, and TET3 upregulation was abrogated with deletion of both sites, indicating that TET3 is a direct HIF-1 target. Finally, we showed that loss of one or both of these HIF-1 binding sites in K562 cells disrupted erythroid differentiation in hypoxia and lowered cell viability. This work provides a molecular link between O2 availability, epigenetic modification of chromatin, and erythroid differentiation.
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