Targeting the differential addiction to anti-apoptotic BCL-2 family for cancer therapy

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作者
Akane Inoue‐Yamauchi,Paul Jeng,Kwanghee Kim,Hui‐Chen Chen,Song Han,Yogesh Tengarai Ganesan,Kota Ishizawa,Sylvia Jebiwott,Yiyu Dong,M. Catherine Pietanza,Matthew D. Hellmann,Mark G. Kris,James J. Hsieh,Emily H. Cheng
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:8 (1) 被引量:155
标识
DOI:10.1038/ncomms16078
摘要

Abstract BCL-2 family proteins are central regulators of mitochondrial apoptosis and validated anti-cancer targets. Using small cell lung cancer (SCLC) as a model, we demonstrated the presence of differential addiction of cancer cells to anti-apoptotic BCL-2, BCL-X L or MCL-1, which correlated with the respective protein expression ratio. ABT-263 (navitoclax), a BCL-2/BCL-X L inhibitor, prevented BCL-X L from sequestering activator BH3-only molecules (BH3s) and BAX but not BAK. Consequently, ABT-263 failed to kill BCL-X L -addicted cells with low activator BH3s and BCL-X L overabundance conferred resistance to ABT-263. High-throughput screening identified anthracyclines including doxorubicin and CDK9 inhibitors including dinaciclib that synergized with ABT-263 through downregulation of MCL-1 . As doxorubicin and dinaciclib also reduced BCL-X L , the combinations of BCL-2 inhibitor ABT-199 (venetoclax) with doxorubicin or dinaciclib provided effective therapeutic strategies for SCLC. Altogether, our study highlights the need for mechanism-guided targeting of anti-apoptotic BCL-2 proteins to effectively activate the mitochondrial cell death programme to kill cancer cells.
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