Structural transitions modulate the chaperone activities of Grp94

伴侣(临床) ATP水解 热休克蛋白90 蛋白质折叠 共同伴侣 环核苷酸结合域 血浆蛋白结合 化学 核苷酸 蛋白质结构 热休克蛋白 细胞生物学 生物化学 生物 ATP酶 医学 基因 病理
作者
Yaa S. Amankwah,Yasmeen Fleifil,Erin Unruh,Preston Collins,Yi Wang,Katherine Vitou,A. Bates,Ikponwmosa Obaseki,Meghana Sugoor,John Paul Alao,Robert M. McCarrick,D.T. Gewirth,Indra D. Sahu,Zihai Li,Gary A. Lorigan,Andrea N. Kravats
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [National Academy of Sciences]
卷期号:121 (12) 被引量:3
标识
DOI:10.1073/pnas.2309326121
摘要

Hsp90s are ATP-dependent chaperones that collaborate with co-chaperones and Hsp70s to remodel client proteins. Grp94 is the ER Hsp90 homolog essential for folding multiple secretory and membrane proteins. Grp94 interacts with the ER Hsp70, BiP, although the collaboration of the ER chaperones in protein remodeling is not well understood. Grp94 undergoes large-scale conformational changes that are coupled to chaperone activity. Within Grp94, a region called the pre-N domain suppresses ATP hydrolysis and conformational transitions to the active chaperone conformation. In this work, we combined in vivo and in vitro functional assays and structural studies to characterize the chaperone mechanism of Grp94. We show that Grp94 directly collaborates with the BiP chaperone system to fold clients. Grp94's pre-N domain is not necessary for Grp94-client interactions. The folding of some Grp94 clients does not require direct interactions between Grp94 and BiP in vivo, suggesting that the canonical collaboration may not be a general chaperone mechanism for Grp94. The BiP co-chaperone DnaJB11 promotes the interaction between Grp94 and BiP, relieving the pre-N domain suppression of Grp94's ATP hydrolysis activity. In structural studies, we find that ATP binding by Grp94 alters the ATP lid conformation, while BiP binding stabilizes a partially closed Grp94 intermediate. Together, BiP and ATP push Grp94 into the active closed conformation for client folding. We also find that nucleotide binding reduces Grp94's affinity for clients, which is important for productive client folding. Alteration of client affinity by nucleotide binding may be a conserved chaperone mechanism for a subset of ER chaperones.
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