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Mono-quinoxaline-induced DNA structural alteration leads to ZBP1/RIP3/MLKL-driven necroptosis in cancer cells

坏死性下垂 程序性细胞死亡 赫拉 细胞凋亡 癌细胞 化学 细胞生物学 DNA损伤 癌症研究 细胞 癌症 生物 DNA 生物化学 遗传学
作者
Rimita Saha,Ritesh Pal,Bhaskar Ganguly,Bhim Majhi,Sanjay Dutta
出处
期刊:European journal of medicinal chemistry [Elsevier]
卷期号:270: 116377-116377 被引量:3
标识
DOI:10.1016/j.ejmech.2024.116377
摘要

Evading the cellular apoptosis mechanism by modulating multiple pathways poses a sturdy barrier to effective chemotherapy. Cancer cell adeptly resists the apoptosis signaling pathway by regulating anti and pro-apoptotic proteins to escape cell death. Nevertheless, bypassing the apoptotic pathway through necroptosis, an alternative programmed cell death process, maybe a potential therapeutic modality for apoptosis-resistant cells. However, synthetic mono-quinoxaline-based intercalator-induced cellular necroptosis as an anti-cancer perspective remains under-explored. To address this concern, we undertook the design and synthesis of quinoxaline-based small molecules (3a-3l). Our approach involved enhancing the π-surface of the mandatory benzyl moiety to augment its ability to induce DNA structural alteration via intercalation, thereby promoting cytotoxicity across various cancer cell lines (HCT116, HT-29, and HeLa). Notably, the potent compound 3a demonstrated the capacity to induce DNA damage in cancer cells, leading to the induction of ZBP1-mediated necroptosis in the RIP3-expressed cell line (HT-29), where Z-VAD effectively blocked apoptosis-mediated cell death. Interestingly, we observed that 3a induced RIP3-driven necroptosis in combination with DNA hypomethylating agents, even in the RIP3-silenced cell lines (HeLa and HCT116). Overall, our synthesized compound 3a emerged as a promising candidate against various cancers, particularly in apoptosis-compromised cells, through the induction of necroptosis.
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