The role of the efflux transporter, P‐glycoprotein, at the blood–brain barrier in drug discovery

P-糖蛋白 血脑屏障 药物发现 运输机 流出 药理学 药品 生物 中枢神经系统 ATP结合盒运输机 药代动力学 医学 神经科学 生物信息学 抗药性 生物化学 基因 多重耐药 遗传学
作者
Benoit Cox,Johan Nicolaï,Beth Williamson
出处
期刊:Biopharmaceutics & Drug Disposition [Wiley]
卷期号:44 (1): 113-126 被引量:14
标识
DOI:10.1002/bdd.2331
摘要

The blood-brain barrier (BBB) expresses a high abundance of transporters, particularly P-glycoprotein (P-gp), that regulate endogenous and exogenous molecule uptake and removal of waste. This review discusses key drug metabolism and pharmacokinetic considerations for the efflux transporter P-gp at the BBB in drug discovery and development. We highlight the differences in P-gp expression and protein levels across species but the limited observations of species-specific substrates. Given the impact of age and disease on BBB biology, we summarise the modulation of P-gp for several neurological disorders and ageing and exemplify several disease-specific hurdles or opportunities for drug exposure in the brain. Furthermore, the review includes observations of CNS-related drug-drug interactions due to the inhibition or induction of P-gp at the BBB in animal studies and humans and the need for continued evaluation especially for compounds with a narrow therapeutic window. This review focusses primarily on small molecules but also considers the impact of new chemical entities, particularly beyond Ro5 molecules and their potential to be recognised as P-gp substrates as well as advanced drug delivery systems which offer an alternative approach to achieve and sustain central nervous system exposure.
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