Idelalisib activates AKT via increased recruitment of PI3Kδ/PI3Kβ to BCR signalosome while reducing PDK1 in post-therapy CLL cells

伊德里希 PI3K/AKT/mTOR通路 蛋白激酶B 断点群集区域 癌症研究 CD19 化学 细胞生物学 信号转导 生物 慢性淋巴细胞白血病 受体 细胞 免疫学 白血病 生物化学 伊布替尼
作者
Murali Krishna Mamidi,Hasan Mahmud,Guru Prasad Maiti,Mariana T. Mendez,Stacey M. Fernandes,Sara K. Vesely,Jennifer Holter‐Chakrabarty,Jennifer R. Brown,Asish K. Ghosh
出处
期刊:Leukemia [Springer Nature]
卷期号:36 (7): 1806-1817 被引量:2
标识
DOI:10.1038/s41375-022-01595-0
摘要

Idelalisib targets PI3Kδ in the BCR pathway generating only a partial response in CLL patients, indicating that the leukemic cells may have evolved escape signals. Indeed, we detected increased activation of AKT accompanied by upregulation of MYC/BCL2 in post-therapy CLL cells from patients treated with idelalisib/ofatumumab. To unravel the mechanism of increased AKT-activation, we studied the impact of idelalisib on a CLL-derived cell line, MEC1, as a model. After an initial inhibition, AKT-activation level was restored in idelalisib-treated MEC1 cells in a time-dependent manner. As BCAP (B-cell adaptor for PI3K) and CD19 recruit PI3Kδ to activate AKT upon BCR-stimulation, we examined if idelalisib-treatment altered PI3Kδ-recruitment. Immunoprecipitation of BCAP/CD19 from idelalisib-treated MEC1 cells showed increased recruitment of PI3Kδ in association with PI3Kβ, but not PI3Kα or PI3Kγ and that, targeting both PI3Kδ with PI3Kβ inhibited AKT-reactivation. We detected similar, patient-specific recruitment pattern of PI3K-isoforms by BCAP/CD19 in post-idelalisib CLL cells with increased AKT-activation. Interestingly, a stronger inhibitory effect of idelalisib on P-AKT (T308) than S473 was discernible in idelalisib-treated cells despite increased recruitment of PI3Kδ/PI3Kβ and accumulation of phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate; which could be attributed to reduced PDK1 activity. Thus, administration of isoform-specific inhibitors may prove more effective strategy for treating CLL patients.
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