Dickkopf-1 Promotes Hyperglycemia–Induced Accumulation of Mesangial Matrix and Renal Dysfunction

医学 内科学 内分泌学 系膜细胞 泌尿科
作者
Chun‐Liang Lin,Jeng‐Yi Wang,Jih‐Yang Ko,Yu‐Ting Huang,Yu-Hsia Kuo,Feng‐Sheng Wang
出处
期刊:Journal of The American Society of Nephrology 卷期号:21 (1): 124-135 被引量:88
标识
DOI:10.1681/asn.2008101059
摘要

Wnt/beta-catenin signaling mediates renal fibrosis in several model systems including diabetic nephropathy. Dickkopf-1 (DKK-1) is an endogenous inhibitor of Wnt/beta-catenin signaling, but whether DKK-1 modulates diabetic nephropathy is unknown. Here, we studied whether DKK-1 participates in high glucose (HG)-induced expression of profibrotic factors and renal damage. In vitro, HG increased expression of DKK1, receptor Kremen-2, TGF-beta1, and fibronectin in mesangial cells. Loss and gain of DKK1 function modulated HG-mediated c-Jun, TGF-beta1, and fibronectin expression. DKK1 mediated HG-induced phosphorylation of Ser45-beta-catenin and reduction of nuclear beta-catenin levels, but not phosphorylation of ERK kinase. Wnt3a protein and the beta-catenin (Delta45) mutation increased nuclear beta-catenin but abrogated HG-induced DKK1 and fibronectin expression. Exogenous DKK1 antisense oligonucleotide attenuated the increase in both serum DKK1 and urinary protein excretion in streptozotocin-induced diabetic rats. Knocking down DKK1 inhibited mesangial expression of TGF-beta1 and fibronectin and reduced both the glomerular volume and deposition of mesangial matrix in diabetic kidneys. Taken together, DKK1 mediates HG-induced destabilization of beta-catenin and matrix accumulation in mesangial cells. Knocking down DKK1 prevents diabetes-induced renal dysfunction and microstructure deterioration, suggesting that inhibition of DKK1offers therapeutic potential for diabetic nephropathy.
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