A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases

坏死性下垂 程序性细胞死亡 裂谷1 药理学 结肠炎 化学 磷酸化 激酶 细胞凋亡 生物化学 生物 免疫学
作者
Xiaofei Shen,Hongqing Chen,Tian Wen,Lu Liu,Yuting Yang,Fan Xie,Lun Wang
出处
期刊:European Journal of Pharmacology [Elsevier]
卷期号:954: 175840-175840 被引量:8
标识
DOI:10.1016/j.ejphar.2023.175840
摘要

Necroptosis, a new form of programmed cell death, is involved in the pathogenesis of ulcerative colitis (UC). Inhibition of necroptosis represents an attractive strategy for UC therapy. Herein, cardamonin, a natural chalcone isolated from Zingiberaceae family, was firstly identified as a potent necroptosis inhibitor. In vitro, cardamonin significantly inhibited necroptosis in TNF-α plus Smac mimetic and z-VAD-FMK (TSZ)-, cycloheximide plus TZ (TCZ)-, or lipopolysaccharide plus SZ (LSZ)-stimulated HT29, L929, or RAW264.7 cell lines. Furthermore, TSZ-induced elevated population of necrotic cells, release of LDH and HMGB1 also could be inhibited by cardamonin in HT29 cells. Cellular thermal shift assay (CETSA) and drug affinity responsive target stability (DARTS) assay combined with molecular docking demonstrated that cardamonin interacted with RIPK1/3. Furthermore, cardamonin blocked the phosphorylation of RIPK1/3, thereby disrupting RIPK1-RIPK3 necrosome formation and MLKL phosphorylation. In vivo, orally administration of cardamonin attenuated dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis, which mainly manifested as mitigated intestinal barrier damage, suppressed necroinflammation, and reduced phosphorylation of MLKL. Taken together, our findings revealed that dietary cardamonin is a novel necroptosis inhibitor and has great potential for UC therapy by targeting RIPK1/3 kinases.
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