Single-cell multiomics guided mechanistic understanding of Fontan-associated liver disease

表观遗传学 肝星状细胞 生物 转录组 肝病 医学 脂肪性肝炎 病理 生物信息学 内科学 疾病 脂肪肝 遗传学 基因 基因表达 DNA甲基化
作者
Po Hu,Jack Rychik,Juanjuan Zhao,Huajun Bai,Aidan Bauer,Wenbao Yu,Elizabeth B. Rand,Kathryn Dodds,David Goldberg,Kai Tan,Benjamin J. Wilkins,Liming Pei
出处
期刊:Science Translational Medicine [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:16 (744) 被引量:8
标识
DOI:10.1126/scitranslmed.adk6213
摘要

The Fontan operation is the current standard of care for single-ventricle congenital heart disease. Individuals with a Fontan circulation (FC) exhibit central venous hypertension and face life-threatening complications of hepatic fibrosis, known as Fontan-associated liver disease (FALD). The fundamental biology and mechanisms of FALD are little understood. Here, we generated a transcriptomic and epigenomic atlas of human FALD at single-cell resolution using multiomic snRNA-ATAC-seq. We found profound cell type-specific transcriptomic and epigenomic changes in FC livers. Central hepatocytes (cHep) exhibited the most substantial changes, featuring profound metabolic reprogramming. These cHep changes preceded substantial activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis, suggesting cHep as a potential first "responder" in the pathogenesis of FALD. We also identified a network of ligand-receptor pairs that transmit signals from cHep to hepatic stellate cells, which may promote their activation and liver fibrosis. We further experimentally demonstrated that activins A and B promote fibrotic activation in vitro and identified mechanisms of activin A's transcriptional activation in FALD. Together, our single-cell transcriptomic and epigenomic atlas revealed mechanistic insights into the pathogenesis of FALD and may aid identification of potential therapeutic targets.
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