Discovery of Oral AMP-Activated Protein Kinase Activators for Treating Hyperlipidemia

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作者
Mingchao Wang,Zunsheng Han,Baoyan Fan,Kai Qu,Wenxuan Zhang,Wei Li,Jingya Li,Li Li,Jin Li,Hui Li,Song Wu,Dongmei Wang,Haibo Zhu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (10): 7870-7890
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01267
摘要

Activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) is proposed to alleviate hyperlipidemia. With cordycepin and N6-(2-hydroxyethyl) adenosine (HEA) as lead compounds, a series of adenosine-based derivatives were designed, synthesized, and evaluated on activation of AMPK. Finally, compound V1 was identified as a potent AMPK activator with the lipid-lowering effect. Molecular docking and circular dichroism indicated that V1 exerted its activity by binding to the γ subunit of AMPK. V1 markedly decreased the serum low-density lipoprotein cholesterol levels in C57BL/6 mice, golden hamsters, and rhesus monkeys. V1 was selected as the clinical compound and concluded Phase 1 clinical trials. A single dose of V1 (2000 mg) increased AMPK activation in human erythrocytes after 5 and 12 h of treatment. RNA sequencing data suggested that V1 downregulated expression of genes involved in regulation of apoptotic process, lipid metabolism, endoplasmic reticulum stress, and inflammatory response in liver by activating AMPK.
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