Hepatocyte SH3RF2 Deficiency Is a Key Aggravator for NAFLD

脂肪生成 肝细胞 泛素连接酶 ATP柠檬酸裂解酶 内科学 内分泌学 生物 化学 医学 脂质代谢 生物化学 泛素 基因 体外 柠檬酸合酶
作者
Xia Yang,Dating Sun,Hui Xiang,Sichen Wang,Yongping Huang,Ling Li,Xu Cheng,Hui Liu,Fengjiao Hu,Yanjie Cheng,Tengfei Ma,Manli Hu,Han Tian,Song Tian,Yan Zhou,Peng Zhang,Xiaojing Zhang,Yan‐Xiao Ji,Yufeng Hu,Hongliang Li,Zhi‐Gang She
出处
期刊:Hepatology [Wiley]
卷期号:74 (3): 1319-1338 被引量:16
标识
DOI:10.1002/hep.31863
摘要

Background and Aims NAFLD has become the most common liver disease worldwide but lacks a well‐established pharmacological therapy. Here, we aimed to investigate the role of an E3 ligase SH3 domain‐containing ring finger 2 (SH3RF2) in NAFLD and to further explore the underlying mechanisms. Methods and Results In this study, we found that SH3RF2 was suppressed in the setting of NAFLD across mice, monkeys, and clinical individuals. Based on a genetic interruption model, we further demonstrated that hepatocyte SH3RF2 deficiency markedly deteriorates lipid accumulation in cultured hepatocytes and diet‐induced NAFLD mice. Mechanistically, SH3RF2 directly binds to ATP citrate lyase, the primary enzyme promoting cytosolic acetyl–coenzyme A production, and promotes its K48‐linked ubiquitination‐dependent degradation. Consistently, acetyl–coenzyme A was significantly accumulated in Sh3rf2 ‐knockout hepatocytes and livers compared with wild‐type controls, leading to enhanced de novo lipogenesis, cholesterol production, and resultant lipid deposition. Conclusion SH3RF2 depletion in hepatocytes is a critical aggravator for NAFLD progression and therefore represents a promising therapeutic target for related liver diseases.
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