Hyperactivation of NF-κB signaling in splicing factor mutant myelodysplastic syndromes and therapeutic approaches

过度活跃 骨髓增生异常综合症 突变体 癌症研究 信号转导 NF-κB 细胞生物学 生物 医学 遗传学 内科学 基因 骨髓
作者
Andrea Pellagatti,Jacqueline Boultwood
出处
期刊:Advances in biological regulation 卷期号:: 101055-101055
标识
DOI:10.1016/j.jbior.2024.101055
摘要

The transcription factor NF-κB plays a critical role in the control of innate and adaptive immunity and inflammation. Several recent studies have demonstrated that the mutation of different splicing factor genes, including SF3B1, SRSF2 and U2AF1, in myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) result in hyperactive NF-κB signaling through the aberrant splicing of different target genes. The presence of U2AF1 and SF3B1 mutations in the bone marrow cells of MDS and AML patients induces oncogenic isoforms of the target gene IRAK4, leading to hyperactivation of NF-κB signaling and an increase in the fitness of leukemic stem and progenitor cells (LSPCs). The potent IRAK4 inhibitor CA-4948 has shown efficacy in both pre-clinical studies and MDS clinical trials, with splicing factor mutant patients showing the higher response rates. Emerging data has, however, revealed that co-targeting of IRAK4 and its paralog IRAK1 is required to maximally suppress LSPC function in vitro and in vivo by inducing cellular differentiation. These findings provide a link between the presence of the commonly mutated splicing factor genes and activation of innate immune signaling pathways in myeloid malignancies and have important implications for targeted therapy in these disorders.
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