Treatment-Induced Tumor Dormancy through YAP-Mediated Transcriptional Reprogramming of the Apoptotic Pathway

重编程 癌症研究 生物 细胞生物学 肿瘤细胞 休眠 细胞 细胞凋亡 遗传学 植物 发芽
作者
Kari J. Kurppa,Yao Liu,Ciric To,Tinghu Zhang,Mengyang Fan,Amir Vajdi,Erik H. Knelson,Yingtian Xie,Klothilda Lim,Paloma Cejas,Andrew Portell,Patrick H. Lizotte,Scott B. Ficarro,Shuai Li,Ting Chen,Heidi M. Haikala,Haiyun Wang,Magda Bahcall,Yang Gao,Sophia Z. Shalhout,Steffen Boettcher,Bo Hee Shin,Tran C. Thai,Margaret K. Wilkens,Michelle Tillgren,Mierzhati Mushajiang,Man Xu,Jihyun Choi,Arrien A. Bertram,Benjamin L. Ebert,Rameen Beroukhim,Pratiti Bandopadhayay,Mark M. Awad,Prafulla C. Gokhale,Paul T. Kirschmeier,Jarrod A. Marto,Fernando D. Camargo,Rizwan Haq,Cloud P. Paweletz,Kwok‐Kin Wong,David A. Barbie,Henry W. Long,Nathanael S. Gray,Pasi A. Jänne
出处
期刊:Cancer Cell [Cell Press]
卷期号:37 (1): 104-122.e12 被引量:344
标识
DOI:10.1016/j.ccell.2019.12.006
摘要

Summary

Eradicating tumor dormancy that develops following epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment of EGFR-mutant non-small cell lung cancer, is an attractive therapeutic strategy but the mechanisms governing this process are poorly understood. Blockade of ERK1/2 reactivation following EGFR TKI treatment by combined EGFR/MEK inhibition uncovers cells that survive by entering a senescence-like dormant state characterized by high YAP/TEAD activity. YAP/TEAD engage the epithelial-to-mesenchymal transition transcription factor SLUG to directly repress pro-apoptotic BMF, limiting drug-induced apoptosis. Pharmacological co-inhibition of YAP and TEAD, or genetic deletion of YAP1, all deplete dormant cells by enhancing EGFR/MEK inhibition-induced apoptosis. Enhancing the initial efficacy of targeted therapies could ultimately lead to prolonged treatment responses in cancer patients.
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