Methylated Nucleotide-Based Proteolysis-Targeting Chimera Enables Targeted Degradation of Methyl-CpG-Binding Protein 2

MECP2 化学 表观遗传学 甲基化 嵌合体(遗传学) DNA甲基化 蛋白质水解 蛋白质降解 蛋白酶体 癌症研究 生物化学 DNA 生物 基因表达 基因 表型
作者
Zhen Wang,Jing Liu,Xing Qiu,Dingpeng Zhang,Hiroyuki Inuzuka,Li Chen,He Chen,Ling Xie,H. Ümit Kanıskan,Xian Chen,Jian Jin,Wenyi Wei
出处
期刊:Journal of the American Chemical Society [American Chemical Society]
卷期号:145 (40): 21871-21878 被引量:1
标识
DOI:10.1021/jacs.3c06023
摘要

Methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2), a reader of DNA methylation, has been extensively investigated for its function in neurological and neurodevelopmental disorders. Emerging evidence indicates that MeCP2 exerts an oncogenic function in cancer; however, the endeavor to develop a MeCP2-targeted therapy remains a challenge. This work attempts to address it by introducing a methylated nucleotide-based targeting chimera termed methyl-proteolysis-targeting chimera (methyl-PROTAC). The methyl-PROTAC incorporates a methylated cytosine into an oligodeoxynucleotide moiety to recruit MeCP2 for targeted degradation in a von Hippel-Lindau- and proteasome-dependent manner, thus displaying antiproliferative effects in cancer cells reliant on MeCP2 overexpression. This selective cytotoxicity endows methyl-PROTAC with the capacity to selectively eliminate cancer cells that are addicted to the overexpression of the MeCP2 oncoprotein. Furthermore, methyl-PROTAC-mediated MeCP2 degradation induces apoptosis in cancer cells. These findings underscore the therapeutic potential of methyl-PROTAC to degrade undruggable epigenetic regulatory proteins. In summary, the development of methyl-PROTAC introduces an innovative strategy by designing a modified nucleotide-based degradation approach for manipulating epigenetic factors, thereby representing a promising avenue for the advancement of PROTAC-based therapeutics.
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