Structure-Based Discovery of a Novel Class of Small-Molecule Pure Antagonists of Integrin αVβ3

整合素 化学 小分子 立体化学 配体(生物化学) 对接(动物) 结合位点 受体 分子 生物物理学 组合化学 生物化学 生物 医学 护理部 有机化学
作者
Shamik Sen,Aleksandar Spasić,Anjana Sinha,Jialing Wang,Martin Bush,Jihong Li,D. Nešić,Yuchen Zhou,Gabriella Angiulli,Paul Morgan,Leslie Salas-Estrada,Junichi Takagi,Thomas Walz,Barry S. Coller,Marta Filizola
出处
期刊:Journal of Chemical Information and Modeling [American Chemical Society]
卷期号:62 (22): 5607-5621
标识
DOI:10.1021/acs.jcim.2c00999
摘要

Inhibitors of integrin αVβ3 have therapeutic promise for a variety of diseases. Most αVβ3-targeting small molecules patterned after the RGD motif are partial agonists because they induce a high-affinity, ligand-binding conformation and prime the receptor to bind the ligand without an activating stimulus, in part via a charge–charge interaction between their aspartic acid carboxyl group and the metal ion in the metal-ion-dependent adhesion site (MIDAS). Building upon our previous studies on the related integrin αIIbβ3, we searched for pure αVβ3 antagonists that lack this typical aspartic acid carboxyl group and instead engage through direct binding to one of the coordinating residues of the MIDAS metal ion, specifically β3 E220. By in silico screening of two large chemical libraries for compounds interacting with β3 E220, we indeed discovered a novel molecule that does not contain an acidic carboxyl group and does not induce the high-affinity, ligand-binding state of the receptor. Functional and structural characterization of a chemically optimized version of this compound led to the discovery of a novel small-molecule pure αVβ3 antagonist that (i) does not prime the receptor to bind the ligand and does not induce hybrid domain swing-out or receptor extension as judged by antibody binding and negative-stain electron microscopy, (ii) binds at the RGD-binding site as predicted by metadynamics rescoring of induced-fit docking poses and confirmed by a cryo-electron microscopy structure of the compound-bound integrin, and (iii) coordinates the MIDAS metal ion via a quinoline moiety instead of an acidic carboxyl group.
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