Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis

坏死性下垂 生物 程序性细胞死亡 细胞生物学 线粒体 炎症体 免疫系统 线粒体ROS 巨噬细胞 炎症 裂谷1 线粒体DNA 免疫学 基因 遗传学 细胞凋亡 体外
作者
Chi G. Weindel,E. Martínez,Xiao Zhao,Cory J. Mabry,Samantha L. Bell,Krystal J. Vail,Aja K. Coleman,Jordyn J. VanPortfliet,Baoyu Zhao,Allison R. Wagner,Sikandar Azam,Haley M. Scott,Pingwei Li,A. Phillip West,Jason Karpac,Kristin L. Patrick,Robert O. Watson
出处
期刊:Cell [Elsevier]
卷期号:185 (17): 3214-3231.e23 被引量:185
标识
DOI:10.1016/j.cell.2022.06.038
摘要

Although mutations in mitochondrial-associated genes are linked to inflammation and susceptibility to infection, their mechanistic contributions to immune outcomes remain ill-defined. We discovered that the disease-associated gain-of-function allele Lrrk2G2019S (leucine-rich repeat kinase 2) perturbs mitochondrial homeostasis and reprograms cell death pathways in macrophages. When the inflammasome is activated in Lrrk2G2019S macrophages, elevated mitochondrial ROS (mtROS) directs association of the pore-forming protein gasdermin D (GSDMD) to mitochondrial membranes. Mitochondrial GSDMD pore formation then releases mtROS, promoting a switch to RIPK1/RIPK3/MLKL-dependent necroptosis. Consistent with enhanced necroptosis, infection of Lrrk2G2019S mice with Mycobacterium tuberculosis elicits hyperinflammation and severe immunopathology. Our findings suggest a pivotal role for GSDMD as an executer of multiple cell death pathways and demonstrate that mitochondrial dysfunction can direct immune outcomes via cell death modality switching. This work provides insights into how LRRK2 mutations manifest or exacerbate human diseases and identifies GSDMD-dependent necroptosis as a potential target to limit Lrrk2G2019S-mediated immunopathology.
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