Discovery of Novel Allosteric EGFR L858R Inhibitors for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer as a Single Agent or in Combination with Osimertinib

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作者
U. Obst-Sander,Antônio Ricci,Bernd Kuhn,Thomas Friess,Philipp Koldewey,A. Kuglstatter,David S. Hewings,Annick Goergler,Sandra Steiner,Daniel Rueher,Marie‐Paule Imhoff,Noemi Raschetti,Hans-Peter Marty,Aline Dietzig,Caroline Rynn,A. Ehler,Dominique Burger,Martin Kornacker,Jeannine Petrig Schaffland,Frank Herting
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (19): 13052-13073 被引量:22
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c00893
摘要

Addressing resistance to third-generation EGFR TKIs such as osimertinib via the EGFRC797S mutation remains a highly unmet need in EGFR-driven non-small-cell lung cancer (NSCLC). Herein, we present the discovery of the allosteric EGFR inhibitor 57, a novel fourth-generation inhibitor to overcome EGFRC797S-mediated resistance in patients harboring the activating EGFRL858R mutation. 57 exhibits an improved potency compared to previous allosteric EGFR inhibitors. To our knowledge, 57 is the first allosteric EGFR inhibitor that demonstrates robust tumor regression in a mutant EGFRL858R/C797S tumor model. Additionally, 57 is active in an H1975 EGFRL858R/T790M NSCLC xenograft model and shows superior efficacy in combination with osimertinib compared to the single agents. Our data highlight the potential of 57 as a single agent against EGFRL858R/C797S and EGFRL858R/T790M/C797S and as combination therapy for EGFRL858R- and EGFRL858R/T790M-driven NSCLC.
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