ER O-glycosylation in synovial fibroblasts drives cartilage degradation

细胞生物学 糖基化 软骨 降级(电信) 化学 计算机科学 医学 生物 生物化学 解剖 电信
作者
Le Son Tran,Joanne Chia,Xavier Le Guezennec,Tham Keit Min,Anh Tuan Nguyen,Virginie Sandrin,Weitian Chen,Theodore Leng,Sreedharan Sechachalam,Leong Khai Pang,Frédéric Bard
标识
DOI:10.1101/2024.10.30.621134
摘要

Abstract How arthritic synovial fibroblasts (SFs) activate cartilage ECM degradation remains unclear. GALNT enzymes initiate O-glycosylation in the Golgi; when relocated to the ER, their activity stimulates ECM degradation. Here, we show that in human rheumatoid and osteoarthritic synovial SFs, GALNTs are relocated to the ER. In an RA mouse model, GALNTs relocation occurs shortly before arthritis symptoms and abates as the animal recovers. An ER GALNTs inhibitor prevents cartilage ECM degradation in vitro and expression of this chimeric protein in SFs results in the protection of cartilage. One of the ER targets of GALNTs is the resident protein Calnexin, which is exported to the cell surface of arthritic SFs. Calnexin participates in matrix degradation by reducing ECM disulfide bonds. Anti-Calnexin antibodies block ECM degradation and protect animals from RA. In sum, ER O-glycosylation is a key switch in arthritic SFs and glycosylated surface Calnexin could be a therapeutic target.

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