Hepatic niche leads to aggressive natural killer cell leukemia proliferation through transferrin-transferrin receptor 1 axis

转铁蛋白受体 转铁蛋白 癌症研究 造血 白血病 免疫学 生物 医学 干细胞 细胞生物学 内分泌学
作者
Kazuaki Kameda,Ryo Yanagiya,Yuji Miyatake,Joaquim Carreras,Hiroshi Higuchi,Hiromichi Murayama,Takashi Ishida,Asahi Ito,Shinsuke Iida,Noriko Fukuhara,Hideo Harigae,Yuki Fujioka,Naoto Takahashi,Hidenori Wada,Fumihiro Ishida,Hideyuki Nakazawa,Rei Ishihara,Yusuke Mizukami,Hiroyuki Tagawa,Tadashi Matsuura,So Nakagawa,Sadahiro Iwabuchi,Shinichi Hashimoto,Ken-Ichi Imadome,Naoya Nakamura,Kenichi Ishizawa,Yoshinobu Kanda,Kiyoshi Ando,Ai Kotani
出处
期刊:Blood [American Society of Hematology]
被引量:3
标识
DOI:10.1182/blood.2022018597
摘要

Aggressive natural killer cell leukemia (ANKL) is a rare lymphoid neoplasm frequently associated with Epstein-Barr virus, with a disastrously poor prognosis. Owing to the lack of samples from patients with ANKL and relevant murine models, comprehensive investigation of its pathogenesis including the tumor microenvironment (TME) has been hindered. Here we established three ANKL-patient-derived xenograft mice (PDXs), which enabled extensive analysis of tumor cells and their TME. ANKL cells primarily engrafted and proliferated in the hepatic sinusoid. Hepatic ANKL cells were characterized by an enriched Myc-pathway and proliferated faster than those in other organs. Interactome analyses and in vivo CRISPR-Cas9 analyses revealed transferrin (Tf)-transferrin receptor 1 (TfR1) axis as a potential molecular interaction between the liver and ANKL. ANKL cells were rather vulnerable to iron deprivation. PPMX-T003, a humanized anti-TfR1 monoclonal antibody, showed remarkable therapeutic efficacy in a preclinical setting using ANKL-PDXs. These findings indicate that the liver, a non-canonical hematopoietic organ in adults, serves as a principal niche for ANKL, and that inhibition of the Tf-TfR1 axis is a promising therapeutic strategy for ANKL.
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