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A reinforcing HNF4–SMAD4 feed-forward module stabilizes enterocyte identity

生物 SMAD公司 肠细胞 转录因子 细胞生物学 细胞命运测定 增强子 基因表达调控 信号转导 遗传学 基因 内分泌学 小肠
作者
Lei Chen,Natalie H. Toke,Shirley Luo,Roshan P. Vasoya,Robert Fullem,Aditya Parthasarathy,Ansu O. Perekatt,Michael P. Verzi
出处
期刊:Nature Genetics [Springer Nature]
卷期号:51 (5): 777-785 被引量:134
标识
DOI:10.1038/s41588-019-0384-0
摘要

BMP/SMAD signaling is a crucial regulator of intestinal differentiation1-4. However, the molecular underpinnings of the BMP pathway in this context are unknown. Here, we characterize the mechanism by which BMP/SMAD signaling drives enterocyte differentiation. We establish that the transcription factor HNF4A acts redundantly with an intestine-restricted HNF4 paralog, HNF4G, to activate enhancer chromatin and upregulate the majority of transcripts enriched in the differentiated epithelium; cells fail to differentiate on double knockout of both HNF4 paralogs. Furthermore, we show that SMAD4 and HNF4 function via a reinforcing feed-forward loop, activating each other's expression and co-binding to regulatory elements of differentiation genes. This feed-forward regulatory module promotes and stabilizes enterocyte cell identity; disruption of the HNF4-SMAD4 module results in loss of enterocyte fate in favor of progenitor and secretory cell lineages. This intersection of signaling and transcriptional control provides a framework to understand regenerative tissue homeostasis, particularly in tissues with inherent cellular plasticity5.
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