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Discovery of Novel Dual Poly(ADP-ribose)polymerase and Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors as a Promising Strategy for Cancer Therapy

奥拉帕尼 聚ADP核糖聚合酶 化学 PI3K/AKT/mTOR通路 药效团 癌细胞 癌症研究 聚合酶 PARP抑制剂 药理学 细胞凋亡 癌症 生物化学 生物 遗传学
作者
Junwei Wang,Hui Li,Guangchao He,Zhaoxing Chu,Kewen Peng,Yiran Ge,Qihua Zhu,Yungen Xu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:63 (1): 122-139 被引量:43
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b00622
摘要

Concomitant inhibition of PARP and PI3K pathways has been recognized as a promising strategy for cancer therapy, which may expand the clinical utility of PARP inhibitors. Herein, we report the discovery of dual PARP/PI3K inhibitors that merge the pharmacophores of PARP and PI3K inhibitors. Among them, compound 15 stands out as the most promising candidate with potent inhibitory activities against both PARP-1/2 and PI3Kα/δ with pIC50 values greater than 8. Compound 15 displayed superior antiproliferative profiles against both BRCA-deficient and BRCA-proficient cancer cells in cellular assays. The prominent synergistic effects produced by the concomitant inhibition of the two targets were elucidated by comprehensive biochemical and cellular mechanistic studies. In vivo, 15 showed more efficacious antitumor activity than the corresponding drug combination (Olaparib + BKM120) in the MDA-MB-468 xenograft model with a tumor growth inhibitory rate of 73.4% without causing observable toxic effects. All of the results indicate that 15, a first potent dual PARP/PI3K inhibitor, is a highly effective anticancer compound.
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