Structural Basis of Low-pH-Dependent Lysosomal Cholesterol Egress by NPC1 and NPC2

生物 NPC1 胆固醇 跨膜结构域 跨膜蛋白 甾醇 领域(数学分析) 内体 生物化学 生物物理学 受体 数学分析 数学
作者
Hongwu Qian,Xuelan Wu,Ximing Du,Xia Yao,Xin Zhao,Joyce Lee,Hongyuan Yang,Nieng Yan
出处
期刊:Cell [Cell Press]
卷期号:182 (1): 98-111.e18 被引量:137
标识
DOI:10.1016/j.cell.2020.05.020
摘要

Lysosomal cholesterol egress requires two proteins, NPC1 and NPC2, whose defects are responsible for Niemann-Pick disease type C (NPC). Here, we present systematic structural characterizations that reveal the molecular basis for low-pH-dependent cholesterol delivery from NPC2 to the transmembrane (TM) domain of NPC1. At pH 8.0, similar structures of NPC1 were obtained in nanodiscs and in detergent at resolutions of 3.6 Å and 3.0 Å, respectively. A tunnel connecting the N-terminal domain (NTD) and the transmembrane sterol-sensing domain (SSD) was unveiled. At pH 5.5, the NTD exhibits two conformations, suggesting the motion for cholesterol delivery to the tunnel. A putative cholesterol molecule is found at the membrane boundary of the tunnel, and TM2 moves toward formation of a surface pocket on the SSD. Finally, the structure of the NPC1-NPC2 complex at 4.0 Å resolution was obtained at pH 5.5, elucidating the molecular basis for cholesterol handoff from NPC2 to NPC1(NTD).
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