Key determinants of selective binding and activation by the monocyte chemoattractant proteins at the chemokine receptor CCR2

CCR2型 趋化因子受体 细胞生物学 趋化性 趋化因子 单核细胞 钥匙(锁) 化学 受体 趋化因子受体 CCL13型 XCL2型 生物 免疫学 生物化学 生态学
作者
Zil E Huma,Julie Sanchez,Herman D. Lim,Jessica L. Bridgford,Cheng Huang,Bradyn J. Parker,Jiann G. Pazhamalil,Benjamin T. Porebski,Kevin D. G. Pfleger,J. Robert Lane,Meritxell Canals,Martin J. Stone
出处
期刊:Science Signaling [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:10 (480) 被引量:33
标识
DOI:10.1126/scisignal.aai8529
摘要

Chemokines and their receptors collectively orchestrate the trafficking of leukocytes in normal immune function and inflammatory diseases. Different chemokines can induce distinct responses at the same receptor. In comparison to monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1; also known as CCL2), the chemokines MCP-2 (CCL8) and MCP-3 (CCL7) are partial agonists of their shared receptor CCR2, a key regulator of the trafficking of monocytes and macrophages that contribute to the pathology of atherosclerosis, obesity, and type 2 diabetes. Through experiments with chimeras of MCP-1 and MCP-3, we identified the chemokine amino-terminal region as being the primary determinant of both the binding and signaling selectivity of these two chemokines at CCR2. Analysis of CCR2 mutants showed that the chemokine amino terminus interacts with the major subpocket in the transmembrane helical bundle of CCR2, which is distinct from the interactions of some other chemokines with the minor subpockets of their receptors. These results suggest the major subpocket as a target for the development of small-molecule inhibitors of CCR2.
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