Clonal evolution dissection reveals that a high MSI2 level promotes chemoresistance in T-cell acute lymphoblastic leukemia

生物 癌症的体细胞进化 T细胞受体 癌症研究 基因 白血病 下调和上调 遗传学 分子生物学 T细胞 免疫系统
作者
Jingliao Zhang,Yong-Juan Duan,Peng Wu,Yanxia Chang,Yue Wang,Tianyuan Hu,Chao Liu,Xiaohong Chen,Su-Yu Zong,Xiaoli Chen,Yangping Wu,Linlin Jin,Yang Lan,Xiaoming Liu,Xuelian Cheng,Feng Ding,Tianyu Li,Xiaojuan Chen,Guo Ye,Yumei Chen,Wenyu Yang,Li Zhang,Yao Zou,Tao Cheng,Xiaofan Zhu,Yingchi Zhang
出处
期刊:Blood [American Society of Hematology]
卷期号:143 (4): 320-335 被引量:3
标识
DOI:10.1182/blood.2023020490
摘要

Abstract T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive cancer with resistant clonal propagation in recurrence. We performed high-throughput droplet-based 5′ single-cell RNA with paired T-cell receptor (TCR) sequencing of paired diagnosis–relapse (Dx_Rel) T-ALL samples to dissect the clonal diversities. Two leukemic evolutionary patterns, “clonal shift” and “clonal drift” were unveiled. Targeted single-cell DNA sequencing of paired Dx_Rel T-ALL samples further corroborated the existence of the 2 contrasting clonal evolution patterns, revealing that dynamic transcriptional variation might cause the mutationally static clones to evolve chemotherapy resistance. Analysis of commonly enriched drifted gene signatures showed expression of the RNA-binding protein MSI2 was significantly upregulated in the persistent TCR clonotypes at relapse. Integrated in vitro and in vivo functional studies suggested that MSI2 contributed to the proliferation of T-ALL and promoted chemotherapy resistance through the posttranscriptional regulation of MYC, pinpointing MSI2 as an informative biomarker and novel therapeutic target in T-ALL.
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