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Low glucose induced Alzheimer's disease‐like biochemical changes in human induced pluripotent stem cell‐derived neurons is due to dysregulated O‐GlcNAcylation

诱导多能干细胞 表型 疾病 神经科学 生物 碳水化合物代谢 线粒体 人脑 细胞生物学 内分泌学 内科学 医学 基因 生物化学 胚胎干细胞
作者
Chia‐Wei Huang,Nicholas C. Rust,Hsueh‐Fu Wu,Amelia Yin,Nadja Zeltner,Hang Yin,Gerald W. Hart
出处
期刊:Alzheimers & Dementia [Wiley]
卷期号:19 (11): 4872-4885 被引量:6
标识
DOI:10.1002/alz.13058
摘要

Abstract Introduction Sporadic Alzheimer's disease (sAD) is the leading type of dementia. Brain glucose hypometabolism, along with decreased O‐GlcNAcylation levels, occurs before the onset of symptoms and correlates with pathogenesis. Heretofore, the mechanisms involved and the roles of O‐GlcNAcylation in sAD pathology largely remain unknown due to a lack of human models of sAD. Methods Human cortical neurons were generated from pluripotent stem cells (PSCs) and treated with glucose reduction media. Results We found a narrow window of glucose concentration that induces sAD‐like phenotypes in PSC‐derived neurons. With our model, we reveal that dysregulated O‐GlcNAc, in part through mitochondrial dysfunction, causes the onset of sAD‐like changes. We demonstrate the therapeutic potential of inhibiting O‐GlcNAcase in alleviating AD‐like biochemical changes. Discussion Our results suggest that dysregulated O‐GlcNAc might be a direct molecular link between hypometabolism and sAD‐like alternations. Moreover, this model can be exploited to explore molecular processes and for drug development. HIGHLIGHTS Lowering glucose to a critical level causes AD‐like changes in cortical neurons. Defective neuronal structure and function were also recapitulated in current model. Dysregulated O‐GlcNAcylation links impaired glucose metabolism to AD‐like changes. Mitochondrial abnormalities correlate with O‐GlcNAcylation and precede AD‐like phenotype. Our model provides a platform to study sAD as a metabolic disease in human neurons.
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