Management of CNS disease in ALK-positive non-small cell lung cancer: Is whole brain radiotherapy still needed?

Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (3 to 5% of all non-small cell lung cancers) carries a particularly high risk of central nervous system dissemination (60% to 90%). As the use of ALK inhibitors improves treatment outcomes over chemotherapy, the determent of central nervous system metastases has become an increasingly relevant therapeutic dilemma considering young age and possible extended overall survival. The goal of brain metastases management is to optimize both overall survival and quality of life, with the high priority of neurocognitive function preservation. Unfortunately in the first year on crizotinib, the pioneering ALK inhibitors, approximately one third of these patients fail in the central nervous system, which is explained by an inadequate central nervous system drug penetration through the blood-brain barrier. Central nervous system-directed radiotherapy represents the most important strategy to control intracranial disease burden and extend the survival benefit with crizotinib. The role of whole brain irradiation in the treatment of brain metastases diminishes, as this technique is associated with the risk of neurocognitive decline. Stereotactic radiotherapy represents an alternative technique that delivers ablative doses of ionizing radiation to the limited volume of oligometastatic brain disease, offering sparing of the adjacent brain parenchyma and reduced neurotoxicity. The next generation ALK inhibitors were designed to cross the blood-brain barrier more efficiently than crizotinib and achieve higher concentration in the cerebrospinal fluid, offering prominent ability to control central nervous system spread. In the phase III ALEX trial the intracranial control was significantly better with alectinib as compared to crizotinib and it translated into survival benefit. Other next generation ALK inhibitors (i.e. ceritinib, brigatinib, lorlatinib) also demonstrated promising activity in the central nervous system. Le cancer bronchique non à petites cellules exprimant l'anaplastic lymphoma kinase (ALK) – soit 3 à 5 % de tous les cancers bronchiques non à petites cellules – comporte un risque particulièrement élevé de dissémination dans le système nerveux central (60 % à 90 %). Alors que l'utilisation d'inhibiteurs d'ALK améliore les résultats du traitement par rapport à la chimiothérapie, les métastases du système nerveux central sont devenues un dilemme thérapeutique de plus en plus important, compte tenu du jeune âge et d'une survie globale prolongée possible. Le but de la prise en charge des métastases cérébrales est d'optimiser à la fois la survie globale et la qualité de vie, en accordant une haute priorité à la préservation de la fonction neurocognitive. Malheureusement, au cours de la première année de traitement par le crizotinib, le pionnier des inhibiteur d'ALK, pour environ un tiers de ces cancers le traitement échoue, ce qui s'explique par une pénétration insuffisante du médicament dans le système nerveux central à travers la barrière hématoencéphalique. La radiothérapie centrée sur le système nerveux central représente la stratégie la plus importante pour contrôler la maladie intracrânienne et prolonger les bénéfices de survie avec le crizotinib. Le rôle de l'irradiation encéphalique totale pour le traitement des métastases cérébrales diminue, cette technique étant associée au risque de déclin neurocognitif. La radiothérapie stéréotaxique représente une technique alternative qui administre des doses ablatives de rayonnement ionisant dans le volume limité de lésions cérébrales oligométastatiques, en épargnant le parenchyme cérébral adjacent et en réduisant la neurotoxicité.