CRISPR/Cas9-based multiplex genome editing of BCL11A and HBG efficiently induces fetal hemoglobin expression

基因组编辑 清脆的 Cas9 生物 胎儿血红蛋白 放大器 多路复用 增强子 基因 珠蛋白 分子生物学 遗传学 基因表达 计算生物学
作者
Yuanyuan Han,Xiaoyu Tan,Ting-Ting Jin,Siqi Zhao,Li Hu,Wei Zhang,Ryo Kurita,Yukio Nakamura,Juan Liu,D. M. Li,Zhaojun Zhang,Xiangdong Fang,Shiyong Huang
出处
期刊:European Journal of Pharmacology [Elsevier BV]
卷期号:918: 174788-174788 被引量:5
标识
DOI:10.1016/j.ejphar.2022.174788
摘要

Beta-hemoglobinopathies are caused by mutations in the β-globin gene. One strategy to cure this disease relies on re-activating the γ-globin expression. BCL11A is an important transcription factor that suppresses the γ-globin expression, which makes it one of the most promising therapeutic targets in β-hemoglobinopathies. Here, we performed single-gene editing and multiplex gene editing via CRISPR/Cas9 technology to edit BCL11A erythroid-specific enhancer and BCL11A binding site on γ-globin gene promoter in HUDEP-2 cells and adult human CD34+ cells. Multiplex gene editing led to higher γ-globin expression than single-gene editing without inhibiting erythroid differentiation. By further optimizing the on-target DNA editing efficiency of multiplex gene editing, the percentage of F-cells exceeded 50% in HUDEP-2 cells. Amplicon deep sequencing and whole genome sequencing were used to detect the editing frequency of on- and potential off-target sites in CD34+ cells. No off-target mutations were detected, suggesting its accuracy in HSPCs. In summary, our study provides a new approach which can be used for the treatment of β-hemoglobinopathies in the future.
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