Acyl Glucuronide Metabolites of 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic Acid (PF-06409577) and Related Indole-3-carboxylic Acid Derivatives are Direct Activators of Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK)

化学 葡萄糖醛酸化 羧酸 葡萄糖醛酸 生物化学 吲哚试验 立体化学 新陈代谢 微粒体
作者
Tim Ryder,Matthew F. Calabrese,Gregory S. Walker,Kimberly O. Cameron,Allan R. Reyes,Kris A. Borzilleri,Jake Delmore,Russell Miller,Ravi G. Kurumbail,Jessica Ward,Daniel W. Kung,Janice A. Brown,David J. Edmonds,Heather Eng,Angela Wolford,Amit S. Kalgutkar
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:61 (16): 7273-7288 被引量:18
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b00807
摘要

Studies on indole-3-carboxylic acid derivatives as direct activators of human adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) α1β1γ1 isoform have culminated in the identification of PF-06409577 (1), PF-06885249 (2), and PF-06679142 (3) as potential clinical candidates. Compounds 1–3 are primarily cleared in animals and humans via glucuronidation. Herein, we describe the biosynthetic preparation, purification, and structural characterization of the glucuronide conjugates of 1–3. Spectral characterization of the purified glucuronides M1, M2, and M3 indicated that they were acyl glucuronide derivatives. In vitro pharmacological evaluation revealed that all three acyl glucuronides retained selective activation of β1-containing AMPK isoforms. Inhibition of de novo lipogenesis with representative parent carboxylic acids and their respective acyl glucuronide conjugates in human hepatocytes demonstrated their propensity to activate cellular AMPK. Cocrystallization of the AMPK α1β1γ1 isoform with 1–3 and M1–M3 provided molecular insights into the structural basis for AMPK activation by the glucuronide conjugates.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
刚刚
香蕉觅云应助春夏秋冬采纳,获得10
1秒前
粥粥舟完成签到,获得积分10
1秒前
LSS发布了新的文献求助10
1秒前
fengw420完成签到,获得积分10
2秒前
2秒前
kyf完成签到,获得积分10
2秒前
3秒前
3秒前
Akim应助theThreeMagi采纳,获得10
3秒前
3秒前
NexusExplorer应助学术laji采纳,获得10
3秒前
bkagyin应助myl采纳,获得10
4秒前
野草发布了新的文献求助10
4秒前
4秒前
hoho完成签到,获得积分10
5秒前
赘婿应助kingjames采纳,获得10
6秒前
6666发布了新的文献求助10
6秒前
6秒前
虚幻绿凝发布了新的文献求助10
7秒前
大红发布了新的文献求助10
8秒前
xiaohao完成签到 ,获得积分10
9秒前
9秒前
dongfang发布了新的文献求助10
9秒前
9秒前
11秒前
失眠的怀柔完成签到 ,获得积分10
11秒前
YANGLan发布了新的文献求助10
11秒前
认真子涵发布了新的文献求助10
12秒前
12秒前
12秒前
科研小刘完成签到,获得积分10
12秒前
13秒前
14秒前
14秒前
野草完成签到,获得积分10
14秒前
14秒前
CipherSage应助大红采纳,获得10
15秒前
九月的某一天完成签到,获得积分20
15秒前
16秒前
高分求助中
Evolution 10000
Sustainability in Tides Chemistry 2800
The Young builders of New china : the visit of the delegation of the WFDY to the Chinese People's Republic 1000
юрские динозавры восточного забайкалья 800
Diagnostic immunohistochemistry : theranostic and genomic applications 6th Edition 500
Chen Hansheng: China’s Last Romantic Revolutionary 500
China's Relations With Japan 1945-83: The Role of Liao Chengzhi 400
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3149056
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2800110
关于积分的说明 7838594
捐赠科研通 2457644
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1307938
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 628362
版权声明 601685