Structure of the NLRP3 decamer bound to the cytokine release inhibitor CRID3

吡喃结构域 NALP3 化学 二聚体 结合位点 血浆蛋白结合 立体化学 蛋白质结构 炎症体 测试表 结晶学 生物物理学 生物化学 生物 受体 有机化学
作者
Inga V. Hochheiser,Michael Pilsl,Gregor Hagelueken,Jonas Moecking,Michael Marleaux,Rebecca Brinkschulte,Eicke Latz,Christoph Engel,Matthias Geyer
出处
期刊:Nature [Nature Portfolio]
卷期号:604 (7904): 184-189 被引量:195
标识
DOI:10.1038/s41586-022-04467-w
摘要

NLRP3 is an intracellular sensor protein that when activated by a broad spectrum of exogenous and endogenous stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis1,2. The conformational states of NLRP3 and the way antagonistic small molecules act at the molecular level remain poorly understood2,3. Here we report the cryo-electron microscopy structures of full-length human NLRP3 in its native form and complexed with the inhibitor CRID3 (also named MCC950)4. Inactive, ADP-bound NLRP3 is a decamer composed of homodimers of intertwined leucine-rich repeat (LRR) domains that assemble back-to-back as pentamers. The NACHT domain is located at the apical axis of this spherical structure. One pyrin domain dimer is in addition formed inside the LRR cage. Molecular contacts between the concave sites of two opposing LRR domains are mediated by an acidic loop that extends from an LRR transition segment. Binding of CRID3 considerably stabilizes the NACHT and LRR domains relative to each other. CRID3 binds into a cleft, connecting four subdomains of the NACHT with the transition LRR. Its central sulfonylurea group interacts with the Walker A motif of the NLRP3 nucleotide-binding domain and is sandwiched between two arginine residues, which explains the specificity of NLRP3 for this chemical entity. With the determination of the binding site of this key therapeutic agent, specific targeting of NLRP3 for the treatment of autoinflammatory and autoimmune diseases and rational drug optimization is within reach. Cryo-electron microscopy structures of human NLRP3 in its resting state and bound to the inhibitor CRID3 provide insight into the binding mechanism of CRID3 and its mode of antagonism.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
PDF的下载单位、IP信息已删除 (2025-6-4)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
hashtag发布了新的文献求助10
刚刚
acanacan完成签到,获得积分10
1秒前
认真的雪完成签到,获得积分10
1秒前
YIHAO发布了新的文献求助10
2秒前
大力的飞莲完成签到,获得积分10
2秒前
甲基完成签到,获得积分10
2秒前
3秒前
SYLH应助tanzhengqiang采纳,获得10
3秒前
那小子真帅完成签到,获得积分10
3秒前
3秒前
4秒前
高明完成签到,获得积分10
5秒前
飘逸之玉完成签到,获得积分10
5秒前
大卫戴完成签到 ,获得积分10
5秒前
mm完成签到 ,获得积分10
6秒前
8秒前
丂枧发布了新的文献求助10
8秒前
8秒前
You完成签到,获得积分10
9秒前
9秒前
王利宾完成签到,获得积分10
10秒前
alwry完成签到,获得积分10
10秒前
13秒前
WDS完成签到,获得积分10
14秒前
You发布了新的文献求助10
14秒前
Jasper应助小垃圾一枚采纳,获得10
14秒前
量子星尘发布了新的文献求助10
15秒前
陈甸甸发布了新的文献求助100
17秒前
雷霆康康完成签到,获得积分10
17秒前
lili完成签到,获得积分20
18秒前
稗子完成签到,获得积分10
18秒前
19秒前
20秒前
mumu发布了新的文献求助10
20秒前
优秀新烟完成签到,获得积分20
20秒前
ZCC完成签到,获得积分20
21秒前
21秒前
21秒前
JPH1990完成签到,获得积分10
22秒前
zzznznnn发布了新的文献求助10
23秒前
高分求助中
A new approach to the extrapolation of accelerated life test data 1000
Cognitive Neuroscience: The Biology of the Mind 1000
Technical Brochure TB 814: LPIT applications in HV gas insulated switchgear 1000
ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 12th edition 500
Picture Books with Same-sex Parented Families: Unintentional Censorship 500
Nucleophilic substitution in azasydnone-modified dinitroanisoles 500
不知道标题是什么 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 遗传学 基因 物理化学 催化作用 冶金 细胞生物学 免疫学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3969557
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 3514377
关于积分的说明 11173836
捐赠科研通 3249692
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1794979
邀请新用户注册赠送积分活动 875537
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 804836