Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia

范科尼贫血 造血 干细胞 造血干细胞 功能(生物学) 癌症研究 生物 细胞生物学 医学 DNA修复 遗传学 DNA
作者
Zhe Chen,Feng Wu,Yan Li,Lei Li,Yufei Lei,Siwei Gao,Tao Chen,Yuxin Xie,Jianwen Xiao,Hanqing Zeng,Jianchuan Deng,Xueya Zhao,Yu Hou
出处
期刊:Journal of Experimental Medicine [The Rockefeller University Press]
卷期号:222 (3)
标识
DOI:10.1084/jem.20241248
摘要

Hematopoietic stem cells (HSCs) are susceptible to replication stress, which is a major contributor to HSC defects in Fanconi anemia (FA). Here, we report that HSCs relax the global chromatin by downregulating the expression of a chromatin architectural protein, DEK, in response to replication stress. DEK is abnormally accumulated in bone marrow (BM) CD34+ cells from patients with FA and in Fancd2-deficient HSCs. DEK haploinsufficiency promotes chromatin relaxation, replication stress relief, and function recovery of Fancd2-deficient HSCs. Furthermore, inhibition of DEK restores the proliferation of FA CD34+ cells in vitro and enhances their engraftment in vivo. Mechanistically, the activating transcription factor 2 (ATF2), specifically phosphorylated ATF2 at Thr69/71, was identified as a promoter of DEK transcription. Fancd2 deficiency results in p38 hyperphosphorylation, which in turn phosphorylates ATF2 at Thr69/71, leading to DEK accumulation in HSCs. In conclusion, our findings establish a functional link between chromatin relaxation and replication stress tolerance in HSCs and highlight DEK as a target for FA.

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