Licochalcone A Derivatives as Selective Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors with Anti-Inflammatory Effects

二肽基肽酶 二肽基肽酶-4 化学 蛋白酵素 成纤维细胞活化蛋白 药理学 生物化学 癌症 生物 医学 内科学 内分泌学 糖尿病 2型糖尿病
作者
Ci-Qin Li,Jin-Hui Shi,Jie Mu,Anqi Wang,Li‐Wei Zou,Guang‐Bo Ge
出处
期刊:Journal of Natural Products [American Chemical Society]
卷期号:86 (7): 1824-1831 被引量:3
标识
DOI:10.1021/acs.jnatprod.3c00355
摘要

A set of 22 analogs of licochalcone A was designed and synthesized to explore their potentials as dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors with anti-inflammatory effects. The anti-DPP4 effects of these analogs were evaluated using the fluorescent substrate Gly-Pro-N-butyl-4-amino-1,8-naphthalimide (GP-BAN). The nitro-substituted analogue 27 exhibited the most potent activity (Ki = 0.96 μM). A structure–activity relationship investigation revealed that 4-hydroxyl and 5-chloro substituents are essential for DPP4 inhibition, while the 3′-nitro substituent improved both DPP4 inhibition and microsomal stability. Furthermore, compound 27 demonstrated good selectivity for DPP4 over other proteases, including dipeptidyl peptidase 9 (DPP9), thrombin, prolyl endopeptidase (PREP), and fibroblast activation protein (FAP). The cytotoxic effect of 27 was evaluated in cancer cell lines HepG-2 and Caco-2 and in somatic RAW264.7 cells and RPTECs. Compound 27 showed no toxicity to normal cells and weak toxicity to cancer cells. In a living cell imaging assay, 27 blocked the dipeptidase activity of DPP4 in both Caco-2 and HepG-2 cells. This compound also dose-dependently suppressed the expression levels of the chemokines tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), and interleukin-1β (IL-1β).
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