Assessment of Reversibility for Covalent Cysteine Protease Inhibitors Using Quantum Mechanics/Molecular Mechanics Free Energy Surfaces

分子力学 化学 分子动力学 共价键 半胱氨酸 QM/毫米 活动站点 半胱氨酸蛋白酶 自由能微扰 计算化学 催化作用 生物化学 有机化学
作者
Alberto Santos,Amanda Ruslana Santana Oliveira,Clauber Henrique Souza da Costa,Peter W. Kenny,Carlos A. Montanari,Jaldyr de Jesus Gomes Varela Júnior,Jerônimo Lameira
出处
期刊:Journal of Chemical Information and Modeling [American Chemical Society]
卷期号:62 (17): 4083-4094 被引量:14
标识
DOI:10.1021/acs.jcim.2c00466
摘要

We have used molecular dynamics (MD) simulations with hybrid quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) potentials to investigate the reaction mechanism for covalent inhibition of cathepsin K and assess the reversibility of inhibition. The computed free energy profiles suggest that a nucleophilic attack by the catalytic cysteine on the inhibitor warhead and proton transfer from the catalytic histidine occur in a concerted manner. The results indicate that the reaction is more strongly exergonic for the alkyne-based inhibitors, which bind irreversibly to cathepsin K, than for the nitrile-based inhibitor odanacatib, which binds reversibly. Gas-phase energies were also calculated for the addition of methanethiol to structural prototypes for a number of warheads of interest in cysteine protease inhibitor design in order to assess electrophilicity. The approaches presented in this study are particularly applicable to assessment of novel warheads, and computed transition state geometries can be incorporated into molecular models for covalent docking.
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