Assessment of Reversibility for Covalent Cysteine Protease Inhibitors Using Quantum Mechanics/Molecular Mechanics Free Energy Surfaces

分子力学 化学 分子动力学 共价键 半胱氨酸 QM/毫米 活动站点 半胱氨酸蛋白酶 自由能微扰 计算化学 催化作用 生物化学 有机化学
作者
Alberto Santos,Amanda Ruslana Santana Oliveira,Clauber Henrique Souza da Costa,Peter W. Kenny,Carlos A. Montanari,Jaldyr de Jesus Gomes Varela Júnior,Jerônimo Lameira
出处
期刊:Journal of Chemical Information and Modeling [American Chemical Society]
卷期号:62 (17): 4083-4094 被引量:14
标识
DOI:10.1021/acs.jcim.2c00466
摘要

We have used molecular dynamics (MD) simulations with hybrid quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) potentials to investigate the reaction mechanism for covalent inhibition of cathepsin K and assess the reversibility of inhibition. The computed free energy profiles suggest that a nucleophilic attack by the catalytic cysteine on the inhibitor warhead and proton transfer from the catalytic histidine occur in a concerted manner. The results indicate that the reaction is more strongly exergonic for the alkyne-based inhibitors, which bind irreversibly to cathepsin K, than for the nitrile-based inhibitor odanacatib, which binds reversibly. Gas-phase energies were also calculated for the addition of methanethiol to structural prototypes for a number of warheads of interest in cysteine protease inhibitor design in order to assess electrophilicity. The approaches presented in this study are particularly applicable to assessment of novel warheads, and computed transition state geometries can be incorporated into molecular models for covalent docking.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
PDF的下载单位、IP信息已删除 (2025-6-4)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
喜悦幻灵完成签到 ,获得积分10
刚刚
刚刚
gogoyoco发布了新的文献求助10
1秒前
xn201120发布了新的文献求助10
1秒前
英俊的铭应助西门访天采纳,获得30
2秒前
H2CO3发布了新的文献求助10
4秒前
4秒前
5秒前
5秒前
幸福大白发布了新的文献求助10
5秒前
爆米花应助Leoniko采纳,获得10
5秒前
5秒前
5秒前
李星完成签到,获得积分20
5秒前
6秒前
7秒前
7秒前
8秒前
赘婿应助YJ888采纳,获得10
9秒前
surong发布了新的文献求助10
10秒前
Shelby发布了新的文献求助10
10秒前
dyc238100发布了新的文献求助10
11秒前
树精发布了新的文献求助10
11秒前
liii发布了新的文献求助10
11秒前
11秒前
火柴盒完成签到,获得积分10
12秒前
如此这般发布了新的文献求助10
12秒前
13秒前
13秒前
14秒前
幸福大白发布了新的文献求助30
15秒前
Akitten关注了科研通微信公众号
15秒前
15秒前
闾丘剑封发布了新的文献求助10
17秒前
天天快乐应助Shelby采纳,获得10
17秒前
17秒前
华仔应助xn201120采纳,获得10
18秒前
木子李发布了新的文献求助10
18秒前
搬砖小土妞完成签到,获得积分20
19秒前
李星发布了新的文献求助10
20秒前
高分求助中
A new approach to the extrapolation of accelerated life test data 1000
ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 12th edition 500
‘Unruly’ Children: Historical Fieldnotes and Learning Morality in a Taiwan Village (New Departures in Anthropology) 400
Indomethacinのヒトにおける経皮吸収 400
Phylogenetic study of the order Polydesmida (Myriapoda: Diplopoda) 370
基于可调谐半导体激光吸收光谱技术泄漏气体检测系统的研究 350
Robot-supported joining of reinforcement textiles with one-sided sewing heads 320
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 遗传学 基因 物理化学 催化作用 冶金 细胞生物学 免疫学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3989510
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 3531756
关于积分的说明 11254536
捐赠科研通 3270255
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1804947
邀请新用户注册赠送积分活动 882113
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 809176