Molecular basis for pseudokinase-dependent autoinhibition of JAK2 tyrosine kinase

生物 蛋白激酶结构域 Janus激酶2 贾纳斯激酶 细胞生物学 酪氨酸激酶 突变 激酶 突变 遗传学 信号转导 基因 突变体
作者
Yibing Shan,Kavitha Gnanasambandan,Daniela Ungureanu,Eric T. Kim,Henrik M. Hammarén,Kazuo Yamashita,Olli Silvennoinen,David E. Shaw,Stevan R. Hubbard
出处
期刊:Nature Structural & Molecular Biology [Springer Nature]
卷期号:21 (7): 579-584 被引量:144
标识
DOI:10.1038/nsmb.2849
摘要

Janus kinase-2 (JAK2) mediates signaling by various cytokines, including erythropoietin and growth hormone. JAK2 possesses tandem pseudokinase and tyrosine-kinase domains. Mutations in the pseudokinase domain are causally linked to myeloproliferative neoplasms (MPNs) in humans. The structure of the JAK2 tandem kinase domains is unknown, and therefore the molecular bases for pseudokinase-mediated autoinhibition and pathogenic activation remain obscure. Using molecular dynamics simulations of protein-protein docking, we produced a structural model for the autoinhibitory interaction between the JAK2 pseudokinase and kinase domains. A striking feature of our model, which is supported by mutagenesis experiments, is that nearly all of the disease mutations map to the domain interface. The simulations indicate that the kinase domain is stabilized in an inactive state by the pseudokinase domain, and they offer a molecular rationale for the hyperactivity of V617F, the predominant JAK2 MPN mutation.
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