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Identification of a Potent, Selective, and Brain-Penetrant Rho Kinase Inhibitor and its Activity in a Mouse Model of Huntington’s Disease

化学 激酶 药理学 神经毒性 亨廷顿病 药物发现 神经科学 生物化学 生物 毒性 内科学 疾病 医学 有机化学
作者
Tammy Ladduwahetty,Matthew R. Lee,Michel Maillard,Roger Cachope,Daniel Todd,Michael Barnes,Vahri Beaumont,Alka Chauhan,Caroline Gallati,Alan F. Haughan,Georg Kempf,Christopher A. Luckhurst,Kim L. Matthews,George McAllister,Philip B. Mitchell,Hiral Patel,Mark J. Rose,Elizabeth A. Saville-Stones,Stefan Steinbacher,Andrew J. Stott,Emma Thatcher,Jason Tierney,Liudvikas Urbonas,Ignacio Muñoz-Sanjuán,Celia Dominguez
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (14): 9819-9845 被引量:5
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c00474
摘要

The Rho kinase (ROCK) pathway is implicated in the pathogenesis of several conditions, including neurological diseases. In Huntington's disease (HD), ROCK is implicated in mutant huntingtin (HTT) aggregation and neurotoxicity, and members of the ROCK pathway are increased in HD mouse models and patients. To validate this mode of action as a potential treatment for HD, we sought a potent, selective, central nervous system (CNS)-penetrant ROCK inhibitor. Identifying a compound that could be dosed orally in mice with selectivity against other AGC kinases, including protein kinase G (PKG), whose inhibition could potentially activate the ROCK pathway, was paramount for the program. We describe the optimization of published ligands to identify a novel series of ROCK inhibitors based on a piperazine core. Morphing of the early series developed in-house by scaffold hopping enabled the identification of a compound exhibiting high potency and desired selectivity and demonstrating a robust pharmacodynamic (PD) effect by the inhibition of ROCK-mediated substrate (MYPT1) phosphorylation after oral dosing.
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