RBM10 Loss Promotes EGFR-Driven Lung Cancer and Confers Sensitivity to Spliceosome Inhibition

生物 肺癌 癌症研究 腺癌 RNA剪接 剪接体 癌症 基因 遗传学 内科学 核糖核酸 医学
作者
Yufang Bao,Sirui Zhang,Xiaoyu Zhang,Yunjian Pan,Yueren Yan,Ning Wang,Yunpeng Ren,Ji Zuo,Wei‐Xing Zong,Zefeng Wang,Yongbo Wang
出处
期刊:Cancer Research [American Association for Cancer Research]
卷期号:83 (9): 1490-1502 被引量:19
标识
DOI:10.1158/0008-5472.can-22-1549
摘要

Abstract In lung adenocarcinoma (LUAD), loss-of-function mutations in the splicing factor RBM10 frequently co-occur with oncogenic EGFR mutations. A detailed understanding of the functional consequences and therapeutic impact of RBM10 loss in EGFR-mutant LUAD could help identify more effective treatment strategies. Here, analysis of LUAD data sets indicated that RBM10 mutations are mutually exclusive with mutations in the tumor suppressor gene TP53. In an EGFR-driven LUAD mouse model, lung-specific ablation of either Rbm10 or Trp53 similarly promoted tumor development, leading to overlapping gene expression changes enriched in cancer-related pathways. RBM10 loss induced key RNA splicing changes concordant in mice and LUAD patients. Importantly, RBM10 deficiency conferred high sensitivity to spliceosome inhibition in EGFR-mutated LUAD cells. Combined treatment with spliceosome inhibitor improved the therapeutic efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitor osimertinib and overcame drug resistance, especially in RBM10-deficient LUAD. Together, this study establishes RBM10 as a tumor suppressor akin to p53 and provides a therapeutic strategy of targeting the splicing machinery in EGFR-driven LUAD. Significance: Loss of the splicing factor RBM10 is mutually exclusive with p53 mutations, promotes tumorigenesis, and enhances the efficacy of spliceosome inhibition in EGFR-driven lung cancer.
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